NEISSERIA MENINGITIDIS A INWAZYJNA CHOROBA MENINGOKOKOWA

Czym jest Neisseria meningitidis?

N. meningitidis, czyli dwoinka nagminnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub po prostu meningokok jest bakterią G(-) układającą się, jak sama nazwa wskazuje – w dwoinki. Jedynym miejscem ich bytowania są błony śluzowe człowieka. Dwoinki typowe dla rodzaju Neisseria posiadają wielocukrową otoczkę, a jej  różnice w budowie antygenowej stanowią podstawę do podziału na grupy serologiczne. Bakteria ta jest dość wybredna jeśli chodzi o warunki życia i umiera w kilka godzin na niekorzystnym gruncie, poza organizmem.

Fot. 1. Neisseria meningitidisŹródło

Nosiciele stanowią 2-25% ogólnej populacji, ale w środowiskach zamkniętych, zatłoczonych może to być 40-80%. Okres wylęgania choroby szacuje się zwykle na 3-4 dni, ale może też wystąpić do 10 dni. Do zakażenia dochodzi drogą kropelkową i poprzez kontakt bezpośredni z wydzieliną górnych dróg oddechowych. Przy użyciu swoich pili N. meningitidis łączą się z komórkami nabłonka cylindrycznego nosogardzieli i wchodzą w skład flory bakteryjnej gardła bez wywoływania objawów choroby – nosicielstwo. Infekcje dróg oddechowych 7-10 dni przed nabyciem nowego szczepu N. meningitidis zwiększają szanse na rozwój inwazyjnej choroby meningokokowej, a dotyczy to głównie dorosłych. Mechanizmy obronne gospodarza stanowią dla meningokoków wyzwanie metaboliczne. Dlatego też bakterie te musiały dokonać pewnych adaptacji, które umożliwią im długotrwałą kolonizację i unikanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Inwazyjna choroba meningokokowa obejmuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i sepsę. N. meningitidis może mieć otoczkę lub nie, ale bakterie odpowiedzialne za chorobę inwazyjną praktycznie zawsze mają otoczkę, ponieważ stanowi ona dla nich zabezpieczenie przed systemem obronnym organizmu gospodarza – przeciwciała, dopełniacz, fagocytoza. Rzadziej N. meningitidis może wywoływać zapalenie stawów, wsierdzia, szpiku kostnego, płuc.

Rys. 1. Patogeneza N. meningitidis. (A) N. meningitidis dostaje się do nosogardła w wyniku bliskiego kontaktu między osobami. (B) Bakteria kolonizuje błony śluzowe i jest komensalem aż do czasu, kiedy warunki środowiskowe będą odpowiednie do rozprzestrzenienia. (C) Przekroczenie bariery nabłonkowej, wejście do krwiobiegu, szybkie namnażanie prowadzą do posocznicy. Przełamanie bariery krew-mózg prowadzi do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Tabelka w prawym dolnym rogu pokazuje czynniki istotne przy konkretnych etapach patogenezy. Źródło

Serogrupy

Znanych jest 13 serogrup N. meningitidis, a 6 z nich najczęściej powoduje zachorowania. Są to: A, B, C, W, Y i X. Serogrupy klasyfikuje się na podstawie obecności danego polisacharydu powierzchni otoczki. W Europie dominują meningokoki B i C, co widać na Rysunku 2. Serogrupy meningokoków podlegają podziałowi na serotypy, które opierają się na różnicach strukturalnych zewnętrznej błony cytoplazmatycznej.

Rys. 2. Najczęściej notowane serogrupy N. meningitidis w Europie i na świecie. Źródło

Poniższy wykres pochodzący z KOROUN to potwierdza.

Wyk. 1. Dystrybucja serogrup wśród meningokoków odpowiedzialnych za IChM w latach 2010-2016. Źródło

Na Wykresie 2 widać, że w latach 2010-2016 najwyższa zapadalność dotyczyła niemowląt w pierwszym roku życia. Nieco mniej w drugim i spadała do 5 roku życia. Kolejny wzrost zachorowań na IChM notuje się w wieku 15-24 – zapadalność nie jest jednak tak duża, jak w przypadku niemowląt.

Wyk. 2. Zapadalność na IChM w poszczególnych grupach wiekowych w latach 2010-2016. Źródło

Szczepienia przeciw meningokokom zalecane są głownie dzieciom i młodzieży, ponieważ w zbiorowiskach ludzkich typu żłobki, przedszkola, szkoły, internaty, akademiki i domy opieki, przenoszenie N. meningitidis jest łatwiejsze. I choć w Polsce zakażenia inwazyjne w każdej grupie wiekowej powoduje głównie serogrupa B, to szczególnie nasilone jest to u dzieci, które nie ukończyły 1 roku życia, co widać na kolejnym, poniższym wykresie.

Wyk. 3. Zapadalność na IChM wywołaną przez meningokoki określonej serogrupy w poszczególnych grupach wiekowych w roku 2016.

Małe dzieci są szczególnie narażone na rozwój inwazyjnej choroby meningokokowej, ponieważ ich organizm nie jest w stanie wygenerować skutecznej obrony przeciw polisacharydowej otoczce meningokoka. Rozwój układu odpornościowego rozpoczyna się w życiu płodowym, ale trwa jeszcze do kilku lat po narodzinach. Oznacza to, że w tym okresie wiele elementów układu immunologicznego jest nieskutecznych lub tylko częściowo wydajnych.

Inwazyjna choroba meningokokowa

Może dojść do sytuacji, kiedy bakterie przejdą przez błonę śluzową do krwiobiegu. Dojdzie wówczas do rozwinięcia posocznicy meningokokowej. Często prowadzi to do plamicy piorunującej (PF, purpura fulminans), która z reguły jest śmiertelna (90%) i wiąże się ze wstrząsem septycznym. Ma to miejsce w sytuacji, kiedy doszło do rozległej kolonizacji naczyń krwionośnych przez dużą liczbę bakterii. Purpura fulminans powstaje  w następstwie aktywacji krzepnięcia w mikrokrążeniu, czego efektem jest powstawanie zakrzepów będących przyczyną niedokrwiennego uszkodzenia wielu narządów. Na skórze uwidacznia się jako wybroczyny.

Fot. 2. Meningokokowa plamica piorunująca u 6-miesięcznego dziecka. Historia choroby obejmuje 2-dniową gorączkę, drażliwość i wybroczyny na tułowiu i kończynach. Po 3 dniach leczenia stan określono jako stabilny, gorączka minęła. Niestety konieczna była amputacja trzech palców u rąk i dwóch palców u nóg. Źródło

Do zainicjowania procesu zakrzepowego konieczna jest kolonizacja naczyń przez N. meningitidis. Często w przypadku zakażeń meningokokowych czas między pierwszymi, w dodatku niecharakterystycznymi, objawami a zgonem nie przekracza 24 godzin. W pierwszych 6 godzinach mogą wystąpić objawy infekcji górnych dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego, bardzo często występuje gorączka. A w kolejnych 6 godzinach mogą ujawnić się objawy wskazujące na zakażenie inwazyjne – czyli wspomniane wcześniej wybroczyny, wysypka krwotoczna. Całość może szybko przejść we wstrząs septyczny, który wraz z hipotensją i uszkodzeniem wielonarządowym rozwija się na skutek uwalniania endotoksyny (lipopolisacharyd – LPS).

Fot. 3. Etapy rozwoju plamicy piorunującej u wcześniej zdrowego, 3-letniego chłopca zakażonego serogrupą B N. meningitidis. W historii choroby zanotowano gorączkę i wymioty, a także drobne przebarwienia na nogach, które w ciągu 3 godzin pojawiły się też na twarzy i brzuchu. Zdjęcie D pokazuje, jak zmiany wyglądały po 9 dniach. Chłopiec miał trudności w poruszaniu prawą nogą. Z czasem zmiany się zmniejszały, a zdjęcie E prezentuje, jak wyglądały po 3 tygodniach. Zdjęcie F – 4 miesiące po wystąpieniu objawów. Chłopiec ostatecznie odzyskał sprawność w nodze. Źródło.

Co jest istotne w zrozumieniu tego, jak wielkie niebezpieczeństwo stanowi N. meningitidisendotoksyna LPS tej bakterii jest 10 razy bardziej aktywna niż większość endotoksyn innych bakterii. Ważnym jest, by obserwować jak konkretna infekcja przebiega – osoby z otoczenia chorego muszą być świadome początkowych objawów IChM. Leczenie inwazyjnej choroby meningokokowej jest agresywne, ale mimo to, aż 90% pacjentów, którym uda się przeżyć doświadcza trwałego uszczerbku na zdrowiu, który może manifestować się jako niewydolność wątroby, nerek, problemy ze wzrokiem, słuchem, niepełna sprawność kończyn lub ich utrata w wyniku gangreny. O odróżnieniu niegroźnej wysypki od tej, która ma charakter krwotoczny pisałam tutaj.

Fot. 4. Ewolucja zmian krwotocznych. Różnica między wykonaniem zdjęć to 30 minut. Źródło

Krwawe wylewy i martwica mogą dotyczyć praktycznie każdego z narządów, ale dla zakażenia meningokokowego charakterystyczne są przede wszystkim krwawe wylewy do nadnerczy,  dochodzi do wstrząsu – zespół Waterhouse’a-Friderichsena.

Fot. 5. Meningokokowa plamica piorunująca u kobiety w wieku 22 lata. Historia choroby obejmuje 3-dniową gorączkę, wymioty i bóle głowy. Po kilku dniach intensywnego leczenia, intubacji i hemodynamicznego wsparcia jej stan się poprawił. Źródło

WFS (Waterhouse-Friderichsen sundrome) cechuje wysoka śmiertelność. Prócz zniszczenia nadnerczy dochodzi też do zapalenia mięśnia sercowego. WFS występuje nie tylko w przypadku meningokoków, dotyczy też np. S. pneumoniae.

Fot. 6.  A – Zmiany krwotoczne na nogach 15-latki z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnatrznaczyniowego (DIC) związanym z meningokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. B – zgorzel u tej samej pacjentki 2 tygodnie później. Pacjentka straciła pięć palców. Źródło

Wszystkim pacjentom z przedstawionych przeze mnie powyżej zdjęć udało się przeżyć. Wielu jednak nie miało tego szczęścia. Tutaj można zapoznać się z publikacją dotyczącą IChM w Polsce północno-zachodniej, gdzie wskaźnik śmiertelności wśród badanych oceniono na niemal 43%. Wszystkie przypadki śmiertelne dotyczyły plamicy piorunującej, DIC i WFS, a do śmierci doszło średnio w ciągu 3-9 godzin po przyjęciu do szpitala. Sepsa rozwinęła się głównie u dzieci poniżej 4 roku życia. Z kolei w tej pracy dokonano analizy 15 przypadków śmiertelnych związanych z posocznicą meningokokową o obrazie WFS. Badanie mikrobiologiczne umożliwiające identyfikację danej serogrupy N. meningitidis przeprowadzono u 12 osób z czego u 6 zidentyfikowano serogrupę B, u 4 serogrupę C. Po jednym przypadku dotyczyło serogrupy A i W135. W jeszcze innym badaniu obejmującym 448 dzieci w wieku do 16 lat – 103 przypadki okazały się śmiertelne. U większości dzieci objawy niespecyficzne zaobserwowano w ciągu pierwszych 4-6 godzin, a poważne, śmiertelne zagrożenie było już po 24 godzinach.

Fot. 7. Sepsa meningokokowa u 10-dniowego chłopca u którego nie stwierdzono problemów zdrowotnych w okresie okołoporodowym. Wypisany do domu w 2 dniu po narodzinach, karmiony piersią. Na oddział intensywnej terapii został przyjęty z powodu gorączki i problemów z oddychaniem. Stan dziecka szybko się pogarszał mimo włączonego leczenia. Po 12 godzinach hospitalizacji dziecko zmarło. Źródło

Niższy poziom bakteriemii sprzyjać będzie zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.  I dzieje się tak po przekroczeniu bariery krew-mózg,  kiedy to N. meningitidis może namnażać się w płynie mózgowo-rdzeniowym i powodować piorunujące zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które także charakteryzuje wysoka śmiertelność.  Często też sepsa i ZOMR (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) przebiegają równolegle.

Szczepienia przeciw meningokokom

Szczepionki przeciw N. meningitidis mają w swoim składzie antygeny danej serogrupy. Można wyróżnić 3 rodzaje szczepionek i są to:

  • polisacharydowe z oczyszczonymi wielocukrami otoczki serogrupy A i C (biwalentna) lub A, C, Y i W135 (poliwalentna) – skuteczność bardzo wysoka, sięgająca blisko 100% w zapobieganiu zachorowaniom wywoływanym przez grupę A. Około 75% skuteczność szacuje się dla grupy C. Minusem jest jednak to, że odporność poszczepienna utrzymuje się krótko, bo jest to 3-5 lat, a stosowanie dawek przypominającyh obniża poziom przeciwciał skierowanych w serogrupę C. Pamięć immunologiczna nie powstaje po zastosowaniu szczepionek polisacharydowych
  • skoniugowane, gdzie polisacharydy otoczki z danej serogrupy są połączone z białkiem nośnikowym – toksoid tężcowy lub zmutowana toksyna błonicza – skuteczność na poziomie 90%, indukowana odporność jest długotrwała, bo dzięki połączeniu wielocukru otoczkowego z nośnikiem białkowym ta grupa szczepionek indukuje odpowiedź grasiczozależną i pamięć immunologiczną już od 2 miesiąca życia. Nimenrix (MCV-4) jest immunogenna u niemowląt i małych dzieci.
  • złożona z rekombinowanymi białkami serogrupy B – skuteczność schematu 3-dawkowego szczepienia 4CMenB (Bexsero) u niemowląt 2-6 miesięcy oceniono na 84-100%. Immunogenność szczepionki potwierdzona została także u nastolatków szczepionych schematem 0-6.  Dawkę przypominającą powinno się stosować u dzieci w celu przedłużenia ochrony przed szczepem M10713 N. meningitidis. Jeżeli chodzi o bezpieczeństwo szczepionki Bexsero u wcześniaków, to w tym badaniu które ukazało się 10 kwietnia bieżącego roku wykazano, że stosowanie jej nie zwiększa ryzyka wystąpienia poważnych niepożądanych odczynów poszczepiennych w tej grupie.

 

W Tabeli 1 przedstawiam szczepionki zarejestrowane w Polsce.

Tab. 1. Szczepionki przeciw N. meningitidis. Opracowanie własne.

Osobom zainteresowanym szczepieniem dzieci przeciw meningokokom, ale które mają pewne ograniczenia finansowe i nie mogą zaszczepić przeciwko MenB i MenC równolegle, zaleca się rozpoczęcie cyklu od szczepionki Bexsero, ponieważ jak już wspominałam wyżej, serogrupa B odpowiada za największą liczbę zakażeń inwazyjnych u dzieci poniżej 1 roku życia. Szczepionka Bexsero może być podawana jednocześnie ze szczepionkami nieskojarzonymi i skojarzonymi przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (acelularna), Hib, polio (inaktywowana), WZW typu B, pneumokokom, odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej i meningokokom grupy C skoniugowaną z toksoidem błoniczym.

Tab. 2. Schemat szczepienia szczepionką Bexsero, Źródło

Tab. 3. Szczepionki przeciw N. meningitidis, Źródło, gdzie (a) grupa serologiczna, (b) zgodnie z ChPL, (c) u dzieci szczepionych podstawowo w 1 r.ż. zaleca się podanie dawki przypominającej.

Podsumowanie

Meningokoki nie powodują zachorowań często, ale mimo wszystko mają zdolność do wywoływania ognisk epidemicznych oraz kiedy już wywołują chorobę, jej przebieg jest ciężki. Szczepienia zalecane są osobom narażonym na zachorowanie, mieszkającym na terenach, gdzie takie ognisko się pojawiło. Warto także zastanowić się nad zaszczepieniem dzieci, które mają być w najbliższym czasie posłane do żłobka lub innych placówek w których jest dość duże zagęszczenie. Osoby z niedoborami immunologicznymi należą do grupy ryzyka – z niedoborami dopełniacza (C5 C6 C8 lub innych składowych końcowej sekwencji) są 8000 bardziej podatne na chorobę inwazyjną od osób bez niedoboru. Także osoby HIV+, z asplenią, hipogammaglobulinemią. Inwazyjna choroba meningokokowa rozpoczyna się często niespecyficznie, po kilku godzinach może dojść do pojawienia się zmian krwotocznych. IChM często powoduje zgon w ciągu 24 godzin od pojawienia się pierwszych objawów. W Polsce dominuje serogrupa B i C, z czego B najczęściej jest przyczyną choroby inwazyjnej u dzieci poniżej 1 roku zycia. Szczepionki przeciw meningokokom cechuje wysoka skuteczność w zapobieganiu chorobie inwazyjnej. Najczęstszymi odczynami niepożądanymi są gorączka, obrzęk i zaczerwienienie w miejscu podania szczepionki. W przypadku podejrzenia choroby inwazyjnej o etiologii N. meningitidis leczenie należy rozpocząć jeszcze przed uzyskaniem wyników posiewu, ponieważ w obliczu choroby wywoływanej przez tę bakterię, liczą się dosłownie minuty.

 

Literatura:

  1. D. S. Stephens; B. Greenwood, P. Brandtzaeg, Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidisLancet. 2007 Jun 30;369(9580):2196-2210, [online].
  2. N. G. Rouphael; D. S. Stephens, Neisseria meningitidis: Biology, Microbiology, and Epidemiology, Methods Mol Biol. 2012; 799: 1–20, [online].
  3. M.E. Flacco; L. Manzoli i wsp., Immunogenicity and safety of the multicomponent meningococcal B vaccine (4CMenB) in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis, Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):461-472.[online].
  4. A. Kent; S. Braccio i wsp., Safety of meningococcal group B vaccination in hospitalised premature infants, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018 Apr 10, [online].
  5. C. Schoen; L. Kischkies i wsp., Metabolism and virulence in Neisseria meningitidis, Front Cell Infect Microbiol. 2014; 4: 114, [online].
  6. H. Lecuyer; D. Borgel i wsp., Pathogenesis of meningococcal purpura fulminans, Pathogens and Disease, Vol. 75, Issue 3, 1, 2017 [online].
  7. M. Coureuil; O. Join-Lambert, Pathogenesis of Meningococcemia, Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jun; 3(6): a012393, [online].
  8. R. Brock Neil; M. A. Apicella, Clinical and laboratory evidence for Neisseria meningitidis biofilms, Future Microbiol. 2009 Jun; 4: 555–563, [online].
  9. L. Mazzone; C. Schiesti, Management of septic skin necroses, Eur J Pediatr Surg. 2013 Oct;23(5):349-58 [online].
  10. J. M. Wick; I. Krajbich i wsp., Meningococcemia: The Pediatric Orthopedic Sequelae [online].
  11. O. Join-Lambert; H. Lecuyer i wsp., Meningococcal Interaction to Microvasculature Triggers the Tissular Lesions of Purpura Fulminans, The Journal of Infectious Diseases, Vol. 208, Issue 10, 15, 2013, s. 1590–1597 [online].
  12. K. Melican; P. M. Veloso i wsp., Adhesion of Neisseria meningitidis to Dermal Vessels Leads to Local Vascular Damage and Purpura in a Humanized Mouse Model,  2013 Jan; 9(1): e1003139, [online].
  13. L. K. McNeil; R. G. K. Donald i wsp., Predicting the Susceptibility of Meningococcal Serogroup B Isolates to Bactericidal Antibodies Elicited by Bivalent rLP2086, a Novel Prophylactic Vaccine,  2018 Mar-Apr; 9(2), [online].
  14. R. F. O’Toole, Establishing the critical role of peripheral blood vessel colonisation by Neisseria meningitidis in invasive meningococcal disease, Jur Virulence, Vol. 8; 2017, Issue 8, [online].
  15. J. Bergounioux; M. Coureuil i wsp., Experimental Evidence of Bacterial Colonization of Human Coronary Microvasculature and Myocardial Tissue during Meningococcemia, Infect Immun. 2016 Oct; 84(10): 3017–3023, [online].
  16. R. Abad; V. Medina i wsp., Potential impact of the 4CMenB vaccine on oropharyngeal carriage of Neisseria meningitidis, J Infect. 2017 Dec;75(6):511-520, [online].
  17. E. Kuchar, Jaka jest skuteczność szczepionek przeciwko meningokokom, MP, 2017, [online].
  18. B. Siewert; J. Stryczyńska-Kazubska; J. Wysocki, Inwazyjna choroba meningokokowa, Pediatria po Dypl, 03, 2017, [online].
  19. T. Jackowska; E. Wagiel, Inwazyjna choroba meningokokowa – praktyczne wskazówki dla lekarzy, Post Nauk Med, t. XXVII, 10B, 2014, [pdf].
  20. T. Jackowska, E. Wagiel, Inwazyjna choroba meningokokowa – opisy przypadków uwzględniające czynniki prognostyczne, Post Nauk Med, t. XXVII, 10B, 2014, [online].
  21. R. Cieślik-Tarkota, Sytuacja epidemiologiczna inwazyjnej choroby meningokokowej w województwie śląskim.
  22. M. Gatalska; B. E. Marcinkowska i wsp., Ognisko inwazyjnej choroby meningokokowej na terenie Gminy Goleniów i Przybiernów w marcu 2009 roku. Postępowanie przeciwepidemiczne w ognisku, Przegl Epidemiol 2011, 65: 429-432.
  23. Plamica piorunująca – skórny marker wstrząsu septycznego u dzieci [w:] Pokonać sepsę [online].
  24. Z. Krzemiński, Mikrobiologia lekarska, wyd. II, 1999.

 

Studia: BIOLOGIA (Uniwersytet Jagielloński)
Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *