ROTAWIRUSY I SZCZEPIENIA PRZECIWKO ROTAWIRUSOM

Czym jest rotawirus?

Są to kuliste wirusy, których średnica wynosi około 75 nm. Ich genom składa się z 11 segmentów podwójnej nici RNA, która otoczona jest trójwarstwowym kapsydem.

Fot. 1. Rotawirus. Źródło

Warstwę wewnętrzną stanowią białka VP1-3, środkową – białko VP6 zawierające determinanty antygenowe umożliwiające klasyfikację rotawirusów – grupy antygenowe od A do G. Najpowszechniejszą grupą jest grupa A – zachorowania głównie u niemowląt. Bazując na budowie antygenowej glikoproteiny VP7 ( najbardziej immunogenne białko), zidentyfikowano 14 serotypów rotawirusów grupy A – serotypy G. Spośród tych właśnie serotypów – G1-G4 są odpowiedzialne za większość zakażeń objawowych. Na podstawie białka VP4, które zlokalizowane jest na zewnetrznej warstwie kapsydu pod postacią kolczystych wypustek, dokonano podziału rotawirusów na kolejne serotypy P1-12. Mimo, że epidemiologię zakażeń rotawirusowych cechuje okresowa zmienność serotypu dominującego – w Europie zdecydowanie dominuje G1P.

 

Rys. 1. Struktura rotawirusa. A) W czasie elektroforezy na żelu poliakrylamidowym – PAGE, fragmenty genomu rotawirusa migrują z różną szybkością Źródło

Rotawirusy cechuje wysoka zakaźność, dobrze przechowują się w temperaturze 20°C, alkohol 95% niszczy je w ciągu kilkunastu sekund. Rotawirusy oporne są na eter, chloroform i zmiany pH w zakresie 3-10. Na zabawkach wirus może utrzymywać się nawet cały dzień. W krajach europejskich najczęstszą przyczyną biegunek infekcyjnych są właśnie rotawirusy. Wprowadzenie szczepień powoduje stopniową dominację norowirusów. Należy tutaj wspomnieć, że infekcje o etiologii norowirusowej rzadziej przebiegają z intensywną biegunką oraz gorączką, ale częściej z powtarzającymi się wymiotami. Liczba zachorowań na tle norowirusowym u dzieci przewyższa liczbę zachorowań powodowanych przez rotawirusy. Uznaje się, że obecnie to właśnie norowirus jest dominującym patogenem przewodu pokarmowego u dzieci. I choć objawy choroby podobne są do tych przebiegających przy zakażeniu rotawirusem, to przebieg infekcji norowirusem jest łagodniejszy.

Zmienność rotawirusów

Segmentowany charakter genomu rotawirusa umożliwia łatwe powstawanie mutacji punktowych i rozdzielanie fragmentów genomu. Te fragmenty mogą się łączyć z innymi, co prowadzi do tasowania genów i dużej zmienności antygenowej rotawirusów.

Patogeneza

Infekcja rotawirusem może mieć przebieg objawowy i bezobjawowy, a na zakażenie mają wpływ zarówno czynniki wirusa, jak i gospodarza. Istotny jest tutaj wiek – choroba objawowa rzadko pojawia się u noworodków, a wiąże się to z obecnością matczynych przeciwciał skierowanych przeciwko wirusowi. Z czasem ich poziom spada i stąd za wiek predysponujący do ciężkiej choroby uznaje się 3 miesiące do 2 lat. U podłoża biegunki rotawirusowej leży kilka różnych mechanizmów. U dorosłych zakażenie ma bardzo rzadko przebieg ciężki. Rotawirus głównie infekuje szczytowe enterocyty kosmków jelitowych. Dochodzi do rozpadu i złuszczenia komórek, skrócenia mikrokosmków, zaburzeń funkcji absorpcyjnej, ale też ma tu miejsce upośledzenie produkcji enzymów trawiennych. W efekcie uszkodzenia dojrzałych enterocytów i rąbka szczoteczkowego ma miejsce zmniejszenie aktywności laktazy – po biegunce rotawirusowej może mieć miejsce tzw. wtórna nietolerancja laktozy.

Rys. 2. Mechanizm biegunki rotawirusowej. Na schemacie A zaprezentowano poszczególne etapy działania wirusa na enterocyty – od lewej do prawej. Namnażanie rotawirusa odbywa się w cytoplazmie enterocytów.  Czerwony trójkąt to NSP4 (niestrukturalna proteina, enterotoksyna), która indukuje uwalnianie jonów wapnia – głównie z retikulum endoplazmatycznego.  NSP4 poprzez mechanizm receptorowy i układ cAMP zwiększa zależne od Ca aktywne wydzielanie chlorków i dochodzi do paracelularnego przepływu wody  i elektrolitów (strzałka niebieska). Schemat B przedstawia budowę jelita cienkiego oraz ENS (jelitowy układ nerwowy). Schemat C – (1) unerwienie jelita (kolor żółty) oraz (2) zainfekowane enterocyty mogą stymulować ENS poprzez uwalnianie np. NSP4 drogą podstawno-boczną. Integryna α2β1 może wiązać NSP4 i wywoływać biegunkę.  Źródło

Zakażenie rotawirusami predysponuje do wymiotów i gorączki w większym stopniu, niż zakażenie innymi wirusami. Powyżej wspomniany przeze mnie proces złuszczania i zmniejszenia powierzchni absorpcyjnej jelita cienkiego powoduje jednocześnie wydłużenie krypt. To oznacza, że dochodzi do przewagi wydzielających komórek krypt nad komórkami wchłaniającymi – szczytowymi kosmka. To właśnie z tego powodu dochodzi do utraty wody i elektrolitów.

Przebieg biegunki rotawirusowej

Do zakażenia najczęściej dochodzi na drodze fekalno-oralnej, a okres wylęgania trwa najczęściej ok. 4 dni. Wirusy mogą być wydalane z organizmu osoby zakażonej na 2 dni przed pojawieniem się objawów oraz do 10 dni po ich ustąpieniu. W przypadku osób z niedoborami immunologicznymi RV można wykryć w kale nawet do 3 miesięcy po chorobie. Jako pierwsza pojawia się zwykle gorączka, która może sięgać nawet powyżej 40°C, po kilku godzinach dołączają wymioty oraz biegunka – nawet do kilkunastu wypróżnień na dobę. Biegunka może zawierać śluz, rzadziej krew. Objawy trwają mniej więcej 3-7 dni. Infekcji rotawirusem może też towarzyszyć zapalenie gardła, oskrzeli, płuc. U dzieci z niedoborami immunologicznymi lub poddanych immunosupresji zakażenie może prowadzić do wiremii i zapalenia wątroby. Objawy kliniczne zakażenia są niespecyficzne i podobne do objawów pojawiających się przy nieżycie żołądkowo-jelitowym o innej etiologii. Wysoka gorączka może sugerować zakażenie bakteryjne i błędnie wdrożona zostanie antybiotykoterapia. Dlatego też ważne jest szybkie zdiagnozowanie czynnika powodującego biegunkę. Skuteczną metodą (90%) jest zastosowanie testu ELISA, lateksowo-aglutynacyjnego i tych opartych na technice immunochromatograficznej.

Odpowiedź ze strony układu immunologicznego

Odpowiedź na zakażenie jest niespecyficzna oraz specyficzna. Ta pierwsza oznacza odbudowę komórek nabłonka kosmków jelitowych, produkcję IFN oraz poprawę perystaltyki jelit. Odpowiedź specyficzna obejmuje odpowiedź humoralną (produkcja swoistych przeciwciał) oraz komórkową. Przeciwciała powstałe w wyniku zakażenia rotawirusem mogą być surowicze – IgM oraz IgG, a także wydzielnicze – IgA. I to właśnie IgA pełnią ochronną rolę przed ponownym zachorowaniem – ze względu na drogę zakażenia rotawirusem. Przeciwciała surowicze potwierdzają jedynie przebyte zakażenie, stanowią immunologiczny ślad. Odporność uwarunkowana jest obecnością przeciwciał neutralizujących przeciwko białkom wirusowym VP4 i VP7 – białka te stanowią główne determinanty odpowiedzi humoralnej. IgG mogą przetrwać w surowicy do 6 miesięcy, a wydzielnicze IgA obecne są w stolcu przez powyżej 6 miesięcy.

Odporność po przebyciu infekcji rotawirusowej

Uważa się, że po przechorowaniu 88% dzieci jest chronionych przed ciężkim przebiegiem zakażenia przewodu pokarmowego o etiologii rotawirusowej, a 40% dzieci zyskuje odporność trwałą.

Karmienie piersią a odporność przeciw rotawirusom

Badania dotyczące związku karmienia piersią i ryzyka infekcji rotawirusem są sprzeczne. Niektórzy uważają, że karmienie piersią nie odgrywa znaczącej roli w odporności na rotawirusa, z kolei inni uważają, że ten sposób karmienia jest niezwykle istotny w zapobieganiu chorobie o tej etiologii. Jeszcze inni wskazują, że karmienie piersią chroni jedynie przed ciężkimi postaciami biegunki rotawirusowej. W obliczu tak sprzecznych informacji, najbardziej prawdopodobnym jest, że  ochronna rola karmienia piersią istnieje wówczas, gdy karmienie piersią stanowi wyłączny sposób karmienia niemowlęcia. Autorzy wskazują, że u dzieci karmionych mieszanie lub mieszankami modyfikowanymi ryzyko choroby rotawirusowej jest 9 razy większe w porównaniu z dziećmi karmionymi wyłącznie piersią. Ochronna rola karmienia piersią przed infekcjami rotawirusowymi polega na istnieniu przeciwciał przekazywanych dziecku z mlekiem matki, ale obecność laktadheryny też uznawana jest za istotny czynnik ochronny. Uważa się ją za część odporności nieswoistej przekazywanej z mlekiem matki. Laktadheryna hamuje infekcję poprzez wiązanie wirusów za pośrednictwem łańcuchów cukrowych. Ta glikoproteina wykazuje odporność na trawienie w przewodzie pokarmowym. W kobiecym mleku można też znaleźć duże ilości laktoferyny, która hamuje replikację rotawirusów.

Sytuacja w Polsce

Dopiero od roku 2005 biegunki spowodowane rotawirusami mają osobne miejsce w meldunkach PZH. Dane nie są jednak kompletne, ponieważ nie zawsze dochodzi do ustalenia czynnika powodującego biegunkę, a wynika to z faktu, że nie każdy szpital lub poradnia posiada testy identyfikacyjne. Duża różnica między rokiem 2005 (9980 zachorowań) a rokiem 2006 (15 693 zachorowań) wskazuje albo na rok epidemiczny albo na poprawiający się monitoring biegunek o etiologii rotawirusowej.

Wyk. 1. Liczba przypadków zakażeń jelitowych w Polsce w latach 2005-2017. Opracowanie własne na podst. meldunków PZH.

Szczepienia przeciwko rotawirusom są dopiero wdrażane w Polsce, zatem ich rola ogranicza się do ochrony indywidualnej. I choć zakażenia rotawirusowe występują przez cały rok, to w Europie sezon epidemiczny przypada na okres styczeń-czerwiec ze szczytową zapadalnością luty-kwiecień. Najniższa zapadalność przypada zwykle na lipiec-wrzesień. Śmiertelność wynikająca z zakażeń rotawirusami jest niska – w Polsce kilkadziesiąt przypadków rocznie.

Tab. 1. Sezonowy rozkład zachorowań na wirusowe zakażenia jelitowe o etiologii rotawirusowej na rok 2016. Źródło

Zakażenia rotawirusowe są częstą przyczyną hospitalizacji i stanowią jednocześnie źródło zakażeń wewnątrzszpitalnych – jest to ok. 30% wszystkich zarejestrowanych biegunek rotawirusowych. Tak wysoka zapadalność może być tłumaczona wydalaniem wirusa przez chorych, dużą zaraźliwością oraz dość dobrą stabilnością w środowisku.

Szczepienia przeciw rotawirusom

W Polsce są dwie szczepionki przeciw rotawirusom, a pierwsze wydane pozwolenie na dopuszczenie ich do obrotu wydano w 2006 roku. W Tabeli 2 porównano te dwie szczepionki. Rotarix występuje w dwóch formach – gotowego roztworu lub proszku i rozpuszczalnika. Profil bezpieczeństwa obu postaci jest porównywalny.

Tab. 2. Porównanie szczepionek Rotarix i RotaTeq. Opracowanie własne.

Istotnym jest, że szczepienia przeciw rotawirusom zabezpieczają na bardzo wysokim poziomie przed ciężkim przebiegiem zakażenia.  Ochrona utrzymuje się co najmniej 3 lata, a tym samym obejmuje okres największego ryzyka zachorowania na ciężką biegunkę rotawirusową. Szczepienia uodparniają przeciw wybranym typom wirusa i nie chronią przed rotawirusami odpowiedzialnymi za łagodne postacie choroby. Nie stosuje się dawek przypominających. Jeżeli dziecko nie zdąży zakończyć schematu szczepienia w dopuszczonym przez producenta czasie – należy zaprzestać szczepienia. Do uodpornienia stosuje się jeden preparat, nie zaleca się w trakcie dokonywać zmian ze względu na różnice antygenowe. Nie przeprowadzono także badań z randomizacją, które obiektywnie oceniłyby skuteczność takiego postępowania. Wirusy są wydalane z kałem do 2-3 tygodniu po szczepieniu, a maksimum przypada na ok. 7 dzień po podaniu szczepionki.

Fot. 2. RotaTeq – szczepionka doustna przeciwko rotawirusom. Źródło

Dziecko wypluło lub zwróciło szczepionkę, czy należy podać kolejną dawkę?

Podczas tej samej wizyty można podać dawkę zastępczą, ale nie jest to konieczne. Część wirusów i tak pozostanie na śluzówce, a jako, że jest to szczepionka żywa i wirusy mają zdolność do namnażania – odporność będzie indukowana. Ograniczenie karmienia dziecka przed i po szczepieniu także nie ma znaczenia.

Karmienie piersią a skuteczność szczepień przeciwko rotawirusom

Istnieją badania wskazujące na to, że pokarm kobiecy może wywierać neutralizujący wpływ na wirusy szczepionkowe, zmniejszając przez to skuteczność samych szczepionek. Taki neutralizujący efekt dotyczy zwłaszcza szczepionki Rotarix, a w mniejszym stopniu Rotateq. Wynika to przede wszystkim z obecności w matczynym mleku swoistych wydzielniczych IgA oraz laktoferyny. W związku z tym, część punktów szczepień zaleca ograniczenie karmienia piersią przed szczepieniem lub po nim. Należy jednak podkreślić, że najwyższą neutralizującą aktywność kobiecego pokarmu stwierdza się w krajach rozwijających się, o niskim dochodzie, a powodem jest najprawdopodobniej częstszy kontakt naturalny z rotawirusami krążącymi w populacji. Badania nie potwierdziły, by ograniczenie karmienia piersią przed lub po szczepieniu miało poprawiać immunogenność szczepionki Rotarix. Wstrzymanie lub ograniczenie go w tym czasie nie jest więc konieczne.

Szczepienia wcześniaków

Wcześniaki są obarczone większym ryzykiem infekcji rotawirusowej w porównaniu z dziećmi urodzonymi o czasie. Zarówno ESPID, jak i ACIP zalecają szczepienie wcześniaków zgodnie z zasadami ustalonymi dla zdrowych niemowląt. Przy szczepieniu należy sugerować się wiekiem kalendarzowym, a nie skorygowanym. W badaniach szczepionki RotaTeq prowadzonych na grupie 2070 wcześniaków bez stwierdzonego upośledzonego rozwoju, zaburzeń immunologicznych oraz nieleczonych preparatami krwi stwierdzono, że szczepienie jest dobrze tolerowane, a zwiększone ryzyko ciężkich NOP nie zostało odnotowane. Skuteczność w zapobieganiu ostrej postaci biegunki o etiologii rotawirusowej była podobna jak u niemowląt urodzonych o czasie. W przypadku szczepionki Rotarix liczba badanych obejmowała 1009 wcześniaków. Szczepionka była dobrze tolerowana, nie powodowała poważnych NOP i była immunogenna. Nie oceniono skutecznosci klinicznej Rotarix w profilaktyce ciężkiej biegunki i wynikającej z niej hospitalizacji.

Niepożądany odczyn poszczepienny

Najczęstszymi NOP po szczepieniu przeciw rotawirusom jest gorączka, biegunka, rozdrażnienie oraz wymioty.

Tab. 3. Działania niepożądane dla szczepionki Rotarix. Źródło

Tab. 4. Działania niepożądane dla szczepionki RotaTeq. Źródło

Wgłobienie jelita a szczepienia

Konieczność realizacji pełnego schematu szczepienia przed 6 miesiącem życia wynika z rosnącej w tym wieku naturalnej tendencji do wgłobień jelita (IS) – szczyt przypada na 4-9 miesiąc życia. Pierwsza szczepionka przeciw rotawirusom została wycofana po roku stosowania, a powodem takiego działania był związek czasowy między szczepieniem a wystąpieniem wgłobienia jelita.

Rys 3. Schemat prezentujący prawidłowo wyglądające jelito (strona lewa) oraz wgłobienie jelita (strona prawa). Źródło

Od września do lipca 1998 roku po podaniu 1.5 mln dawek szczepionki Rota-Shield – u 15 dzieci pojawiło się wgłobienie jelit – 13 po dawce nr 1, a u 2 po dawce nr 2. Uznano to za niepożądany odczyn poszczepienny i zgłoszono do VAERS. W 1999 roku CDC wycofało rekomendację dla szczepionki Rota-Shield. Podjęto intensywne prace nad nowymi szczepionkami i tak oto pojawiły się Rotarix i RotaTeq. Prowadzono duże badania obserwacyjne określające bezpieczeństwo szczepionek względem ryzyka pojawienia się wgłobienia jelita. Dane z Meksyku, Australii, USA oraz Niemiec wskazują na możliwość wystąpienia wgłobienia jelita w okresie 21 dni od podania pierwszej dawki szczepionki Rotarix i RotaTeq. Uznano, że ryzyko jest niższe po podaniu kolejnej dawki. Jednakże,  co należy mieć na uwadze – w krajach rozwiniętych jest to 1-5 dodatkowych przypadków na 100 tys. szczepionych. Dane z Brazylii natomiast, negują związek szczepień z rosnącym ryzykiem wgłobienia jelita. Badanie to przeprowadzone zostało dla szczepionki Rotarix (podobnie jak w Meksyku) i według identycznego protokołu. Dlaczego więc w Meksyku ryzyko potwierdzono, a w Brazylii nie? Najprawdopodobniej przyczyną jest wiek – 13% dzieci z Meksyku z wgłobieniem jelita otrzymało szczepionkę po 14 tygodniu życia, podczas gdy w przypadku Brazylii było to 3%. Badania przeprowadzone w Niemczech ukazują, że ryzyko wgłobienia jelita jest większe tylko w przypadku dzieci, które otrzymały pierwszą dawkę po 12 tygodniu życia. Nie zaobserwowano, by ryzyko IS było po prostu większe w 1 roku życia. Badacze zalecają rozpoczęcie szczepienia między 6 a 12 tygodniem życia. W kwietniu 2018 ukazało się badanie obejmujące 717 dzieci z Afryki, którego celem była ocena związku pomiędzy szczepionką Rotarix a wgłobieniem jelita. Nie wykazano związku po podaniu żadnej z dawek. Z kolei w lipcu 2017 ukazała się obszerna metaanaliza podsumowująca dostępne dowody na związek szczepionki i ryzyko wgłobienia jelita. Jej wyniki wskazują, że szczepienie przeciw rotawirusom zwiększa to ryzyko, a dotyczy to głównie pierwszej dawki szczepionki. Z publikacją można zapoznać się tutaj. Nie zmienia to jednak faktu, że korzyści ze szczepienia przewyższają ryzyko wgłobienia jelita. Amerykańscy epidemiolodzy przeprowadzili symulację, która wykazała, że w przeliczeniu na 1 przypadek wgłobienia, szczepienie chroni 71 dzieci przed zgonem, a ponad 10 tys. przed hospitalizacją. Kolejna symulacja –  z 2018 roku, która przeprowadzona została we Francji, jednoznacznie wskazuje, że korzyści (zmniejszone ryzyko hospitalizacji i zgonu) ze szczepień Rotarixem przewyższają ryzyko wgłobienia jelita.

Przeciwwskazania do szczepienia

Nie należy szczepić dzieci u których istnieje nadwrażliwość na składniki szczepionki oraz zaobserwowano u nich ciężkie reakcje alergiczne po poprzedniej dawce. Przeciwwskazaniem jest wgłobienie jelit oraz wady przewodu pokarmowego, które do wgłobień predysponują. Podejrzewane lub stwierdzone niedobory immunologiczne także stanowią przeciwwskazanie.

Istnieją też przeciwwskazania czasowe, które obejmują okres ostrych infekcji, biegunek i wymiotów.

Wykaz substancji pomocniczych szczepionki RotaTeq:

Wykaz substancji pomocniczych szczepionki Rotarix:

Literatura:

  1. T. Pytrus, Czynniki etiologiczne ostrych biegunek u dzieci, Borgis – Nowa Pediatria 3/2002, s. 142-148, online.
  2. M. Oleksy; K. Koligot i wsp., Występowanie rotawirusów i adenowirusów u dzieci z objawami biegunki na terenie Dolnego Śląska, Hygeia Public Health, 2015; 50(4): 598-603, pdf.
  3. M. Pakulska; A. Jackowska-Tracz; M. Tracz, Norowirusy w żywności – najczęstszy niebakteryjny czynnik zakażeń pokarmowych u ludzi, Życie Weterynaryjne, 2014: 89(8).
  4. Z. Szczepaniak; W. Gut; Z. Jarząbek, Zastosowanie metody western blot do wykrywania przeciwciał dla białek różnych szczepów rotawirusów, Med Dośw Mikrobiol, 1997, 49, 207-214, online.
  5. E. Puacz; S. Ćwikła i wsp., Analiza zakażeń norowirusami i rotawirusami u pacjentów hospitalizowanych w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym w Lublinie. Badania retrospektywne, Med Dośw Mikrobiol, 2013, 65: 57-64.
  6. M. Czarnecki; A. Gładysz i wsp., Zakażenia rotawirusowe, Puls Medycyny, 2007, online.
  7. J. Mrukowicz, Czy to prawda, że w Polsce zakażenia rotawirusowe nie występują latem?, MP, online.
  8. J. Mrukowicz, Czy i w jakim wieku można szczepić przeciwko rotawirusom wczesniaki? Czy kierować się wiekiem skorygowanym, czy też wiekiem kalendarzowym?, MP. online.
  9. J. Mrukowicz, Szczepienie przeciwko rotawirusom AD 2015, MP, 2015, online
  10. T. Misztal; M. Tomasiak, Laktadheryna małe białko o wielkich mozliwościach, Post Biol Kom, 38, 2011, 1: 143-158, pdf.
  11. D. Salamon-Słowińska, Ostre biegunki u dzieci poniżej 5 roku życia – aspekty kliniczne i epidemiologiczne, rozprawa doktorska, 2008, online.
  12. R. Lauterbach; E. Kamińska i wsp., Laktoferyna – glikoproteina o dużym potencjale terapeutycznym, Developmental Period Medicine, 2016: XX, 2, pdf.
  13. H. Szajewska, Ostra biegunka, 78-82, online.
  14. I. Narkeviciute; I. Tamusauskaite, Peculiarities of norovirus and rotavirus infections in hospitalised young childrenJ Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Mar;46(3):289-92, online.
  15. D. Oberle; A. C. Jenke, Rotavirus vaccination: a risk factor for intussusception?Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2014 Feb;57(2):234-41, online.
  16. H. Ushijima; H. Honma i wsp., Detection of anti-rotavirus IgG, IgM and IgA antibodies in healthy subjects, rotavirus infections and immunodeficiencies by immunoblotting, Journal of Medical Virology, 1989, online.
  17. D. Sethi; P. Cumberland i wsp., A study of infectious intestinal disease in England: risk factors associated with group A rotavirus in children, Epidemiol Infect, 2000, 126, 63-70, pdf.
  18. H. B. Greenberg; M. K. Estes, Rotaviruses: from pathogenesis to vaccinationGastroenterology. 2009 May; 136(6): 1939–1951, online
  19. R. F. Raming, Pathogenesis of Intestinal and Systemic Rotavirus Infection, J Virol October 2004, 78, 19 10213-10220, online
  20. A. A. Merchant; W. S. Groene i wsp., Murine Intestinal Antibody Response to Heterologous Rotavirus Infection, Journal of Clinical Microbiology, 1991, 1693-1701, pdf.
  21. J. E. Tate; J. M. Mwenda i wsp., Evaluation of Intussusception after Monovalent Rotavirus Vaccination in AfricaN Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1521-1528, online.
  22. Y. Wang; A. L. Shane i wsp., Inhibitory Effect of Breast Milk on Infectivity of Live Oral Rotavirus VaccinesPediatr Infect Dis J. 2010 Oct; 29(10): 919–923, online.
  23. N. V. Trang, T. Braeckman i wsp., Prevalence of rotavirus antibodies in breast milk and inhibitory effects to rotavirus vaccinesHum Vaccin Immunother. 2014 Dec; 10(12): 3681–3687, online.
  24. M. J. Groome; D. Velasquez i wsp., Effect of breastfeeding on immunogenicity of oral live-attenuated human rotavirus vaccine: a randomized trial in HIV-uninfected infants in Soweto, South Africa, Bulletin of the World Health Organization 2014;92:238-245, online.
  25. A. Ali; A. M. Kazi i wsp., Impact of Withholding Breastfeeding at the Time of Vaccination on the Immunogenicity of Oral Rotavirus Vaccine—A Randomized Trial, 2015, online.
  26. J. E. Tate; P. Ray i wsp., Differential Profiles and Inhibitory Effect on Rotavirus Vaccines of Nonantibody Components in Breast Milk From Mothers in Developing and Developed CountriesPediatr Infect Dis J. 2013 Aug; 32(8): 863–870, online.

Studia: BIOLOGIA (Uniwersytet Jagielloński)
Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *