STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE A INWAZYJNA CHOROBA PNEUMOKOKOWA

Czym jest Streptococcus pneumoniae?

Inaczej pneumokok lub dawniej dwoinka zapalenia płuc – Diplococcus pneumoniae, to G(+) ziarenkowiec układający się w dwoinki. Otoczka pneumokoka jest polisacharydowym kompleksem o właściwościach antygenowych i ta właśnie cecha strukturalna wykorzystywana jest do identyfikacji poszczególnych serotypów, których obecnie jest 97.

 

Fot. 1. Streptococcus pneumoniaeŹródło

Pneumokoki prócz zapalenia płuc mogą być przyczyną około 30 różnych jednostek chorobowych, takich jak zapalenie zatok obocznych nosa, ucha środkowego i in. Najistotniejsze jednak są zakażenia inwazyjne, do których zalicza się:

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

posocznicę – sepsa

zapalenie płuc z bakteriemią

Zakażenia inwazyjne mogą prowadzić do zgonu lub być przyczyną trwałych powikłań.

Fot. 2.  Sepsa pneumokokowa u 15-miesięcznego dziecka. Źródło

Poszczególne serotypy określane są na podstawie różnic w budowie otoczki polisacharydowej. Spośród wszystkich serotypów tych bakterii, za zakażenia u ludzi odpowiada ich około 20, a częstość występowania danego serotypu jest niestała, zależna od położenia geograficznego i wieku.

Kolonizacja a rozwój choroby

Kolonizacja błon śluzowych dróg oddechowych jest bardzo zmienna – drobnoustroje są nabywane, eliminowane i znów nabywane wielokrotnie w ciągu życia. S. pneumoniae jest bakterią kolonizującą drogi oddechowe w sposób przejściowy i średni czas takiej kolonizacji wynosi 30 dni u dorosłych, a u dzieci dwa razy tyle. To właśnie dzieci są głównym rezerwuarem pneumokoków, a nosicielstwu sprzyja uczęszczanie do żłobków i przedszkoli. Do 5 roku życia częstość kolonizacji szacuje się na 35-60%, a maleje ona wraz z wiekiem. W przypadku osób w wieku szkolnym jest to 29-35%, a u dorosłych 9-25%. Istotnym jest, że choroba pneumokokowa rozwija się u niewielkiej liczby nosicieli. Za rozwój infekcji odpowiedzialny jest stan układu immunologicznego gospodarza, podłoże genetyczne, ale ważny jest też sam stopień zjadliwości pneumokoka. Większość zakażeń następuje w wyniku kolonizacji nowym serotypem, a nie podczas długotrwałego nosicielstwa, a dzieje się tak, ponieważ to bezobjawowe, trwające już jakiś czas nosicielstwo pozwala organizmowi wyprodukować swoiste przeciwciała uniemożliwiające konkretnemu szczepowi wywołanie choroby. Przeprowadzono badanie mające na celu analizę mikroflory nosowogardłowej u dzieci. U 90% badanych z chorobą pneumokokową zdiagnozowano ostre zapalenie ucha środkowego i ostatecznie stwierdzono, że u 74% badanych zakażenie spowodowane było przez serotyp kolonizujący dziecko w czasie krótszym niż miesiąc.

Kto jest najbardziej narażony na zakażenia inwazyjne?

W przypadku dzieci najwyższa zapadalność na inwazyjną chorobę pneumokokową przypada na wiek 6-11 miesięcy, ale poważne choroby wywoływane przez pneumokoki mogą występować często nawet do 5 roku życia.. Najbardziej narażone są wcześniaki, a także dzieci i dorośli, szczególnie osoby starsze, chorujące przewlekle.

Tab. 1. Czynniki ryzyka IchP. Źródło

W wyniku zetknięcia się organizmu z S. pneumoniae dochodzi do produkcji swoistych przeciwciał antyotoczkowych pełniących rolę opsonin w fagocytozie z udziałem leukocytów wielojądrzastych i makrofagów pęcherzyków płucnych. Asplenia, neutopenia, zaburzenia w produkcji przeciwciał, brak składników dopełniacza, będą znacząco zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia IChP.

Czynniki chorobotwórczości i ich znaczenie w patogenezie zakażeń

Czynniki zjadliwości mają za zadanie ułatwiać kolonizację błon śluzowych i w odpowiednich warunkach, być przyczyną zakażeń inwazyjnych. W Tabeli 2 zostają one przestawione.

Tab. 2. Czynniki zjadliwości pneumokoków. Opracowanie własne.

W zależności od etapu infekcji czynniki zjadliwości pneumokoków można podzielić na dwie zasadnicze grupy. Do pierwszej zaliczy się czynniki powierzchniowe, które są ważne na początku infekcji i utrudniają fagocytozę, a do drugiej czynniki wzmagające stan zapalny poprzez aktywację dopełniacza. Czynniki z grupy drugiej działają już po rozpadzie pneumokoka. I tutaj zaliczymy pneumolizynę, która znajduje się wewnątrz pneumokoków, ale uwalniana jest po lizie komórki. Otoczka pneumokoka hamuje klasyczną drogę dopełniacza poprzez wstrzymanie wiązania przeciwciał IgG i białka C-reaktywnego.

S. pneumoniae – fenotypy i patogeneza

S. pneumoniae mogą występować w formie opaque lub transparent. Na zdjęciu poniżej widać, że jest różnica w grubości otoczki.

Fot. 3. Fenotypy S. pneumoniaeŹródło

Komórki transparent mają otoczkę cienką, LytA i PspC w ścianie komórkowej, co ułatwi kolonizację górnych dróg oddechowych gospodarza. Formy transparent mają silniejsze zdolności adhezyjne i powodują głównie infekcje miejscowe, a formy opaque wywoływać będą choroby inwazyjne.

Rys. 1. Patogeneza chorób związanych ze S. pneumoniae. Źródło

Ekspozycja na S. pneumoniae indukuje u dzieci powstanie przeciwciał klasy IgA, które skierowane są przeciwko wielocukrowi otoczkowemu i białkom bakterii. W badaniach na myszach wykazano, że te IgA odgrywają ważną rolę przed kolonizacją nosogardzieli. Skolonizowanie jest warunkiem koniecznym do wystąpienia choroby. Dochodzi do niej w wyniku rozprzestrzeniania się pneumokoka do zatok, czy ucha środkowego, aspiracji do płuc, ale możliwy jest też rozsiew drogą krwi. Jeżeli w wyniku zakażenia pneumokokowego pojawi się bakteriemia, to rośnie też ryzyko wystąpienia opon mózgowo-rdzeniowych.

Sytuacja epidemiologiczna w Polsce i na świecie

W ujęciu globalnym u dzieci do 5 r.ż.:

– 14.5 mln przypadków zakażeń wywoływanych przez pneumokoki

– z czego 800 000 kończy się śmiercią

W Europie:

– 260 000 przypadków zakażeń wywoływanych przez pneumokoki

– z czego 15 000 kończy się śmiercią

W Polsce:

Dopiero w roku 2005 Zakład Epidemiologii Państwowego Zakładu Higieny wspomina w meldunkach epidemiologicznych o IChP (Inwazyjna Choroba Pneumokokowa).

Wyk. 1. Inwazyjna Choroba Pneumokokowa w Polsce w latach 2009-2017 na podst. meldunków NIZP-PZH.

Wzrastająca z roku na rok liczba przypadków wynika najprawdopodobniej z poprawiającej się sytuacji monitorowania IChP i świadczy o tym, że coraz więcej zachorowań jest zgłaszanych. Wciąż jednak uznaje się, że liczba zgłaszanych przypadków IChP nie oddaje rzeczywistej sytuacji epidemiologicznej, a powodem tego jest wcześniejsza antybiotykoterapia oraz zbyt rzadkie zlecanie posiewów krwi.

Karmienie piersią zmniejsza ryzyko zachorowań i umieralności w wyniku zakażeń powodowanych przez S. pneumoniae

Wyłączne karmienie piersią, które kontynuowane jest przez kolejnych 18 miesięcy życia dziecka zmniejsza ryzyko zachorowań i umieralności w wyniku chorób wywoływanych przez pneumokoki. Nie dotyczy to wyłącznie S. pneumoniae, ale też wielu innych patogenów. Trzymając się jednak tematu S. pneumoniae – przeprowadzono badanie na 152 niemowlętach, które zostały przyjęte do szpitala z powodu zapalenia płuc. Wyniki badań określają 17-krotnie większe ryzyko wystąpienia zapalenia płuc u dzieci, które nie są karmione piersią. Istotnym jest, że przeciwciała, które znajdują się w mleku matki, produkowane są na bieżąco – kierowane są w drobnoustroje będące w otoczeniu matki. Chodzi tutaj o to, że w gruczole sutkowym zlokalizowane są komórki plazmatyczne powstałe z limfocytów B pobudzanych przez antygeny obecne w przewodzie pokarmowym matki. Należy mieć jednak na uwadze inne czynniki predysponujące do IChP, która może wystąpić mimo karmienia piersią.

Szczepienia przeciwko S. pneumoniae

Od 2017 roku szczepienia przeciwko S. pneumoniaeobowiązkowe, a wiąże się z tym to, że nie trzeba za nie płacić – a dokładnie za szczepionkę PCV-10.  W określonych przypadkach (ze wskazań lekarskich) bezpłatna jest także PCV-13. Szczepionki przeciw pneumokokom występują wyłącznie jako preparaty poliwalentne, chroniące przed określonymi serotypami pneumokoków. Istnieją szczepionki 23-walentne – PPV-23 i zawierają wielocukry 23 serotypów będących najczęstszą przyczyną zakażeń. Jako że PPV-23 to szczepionka polisacharydowa, to jest ona stosunkowo nieskuteczna u dzieci poniżej 2 r.ż. i dlatego w tej grupie się jej nie stosuje. Szczepionka polisacharydowa zawiera antygeny wielocukrowe, które są T-niezależne i u małych dzieci nie doprowadzą do powstania trwałej odporności poszczepiennej i pamięci immunologicznej. Wyjątkiem są tu wyłącznie serotypy 2 i 8 z PPV-23, które nawet u dzieci poniżej 2 r.ż. są odpowiednio immunogenne. W szczepionkach PCV-10 i PCV-13 poza serotypami oznaczonymi na Wykresie, znajdują się także 5 i 7F.

Na Wykresie 2 przedstawiono poszczególne serotypy, które zawarte są w szczepionkach PCV-10 i PCV-13, a także te, których szczepionki nie zawierają.

Wyk. 2. Serotypy S. pneumoniae odpowiedzialne za IChP u dzieci poniżej 2 roku życia w latach 2011-2015. Na czerwono oznaczone są serotypy występujące w szczepionkach PCV-10 i PCV-13, na granatowo tylko te, które są w PCV-13, a kolor jasnoniebieski odpowiada serotypom, których nie ma w szczepionkach. Źródło

Szczepionki skoniugowane, czyli PCV-10 i PCV-13, to produkty nowej generacji i koniugowane są z białkami nośnikowymi o dużej immunogenności. Umożliwia to indukowanie odpowiedniej ochrony u dzieci od 2 miesiąca życia. W Tabeli 3 przedstawiam szczepionki zarejestrowane w Polsce z zaznaczeniem posiadanych przez nie serotypów i typu białka z którym są koniugowane.

 

Tab. 3. Szczepionki przeciw pneumokokom zarejestrowane w Polsce. Opracowanie własne.

Po kontakcie z kompleksami polisacharydowo-białkowymi limfocyty T nabywają zdolność do wzmożonego pobudzenia proliferacji antygenowo swoistych limfocytów B – tworzenie pamięci immunologicznej.

Schemat szczepienia

Dla szczepionki PPV-23 schemat szczepienia podstawowego stanowi jedną dawkę, a schemat dla Synflorix i Prevenar 13 zaprezentowano kolejno w Tabeli 4 i Tabeli 5.

Tab. 4. Schemat szczepienia podstawowego dla Synflorix. Opracowanie własne.

Tab. 5. Schemat szczepienia podstawowego dla Prevenar 13. Opracowanie własne.

W przypadku rozpoczęcia cyklu szczepień produktem 7-walentnym, można kontynuować szczepionką Prevenar 13, ponieważ zawiera ona 7 takich samym serotypów, jak te w szczepionce Prevenar. Zastosowano także to samo białko nośnikowe. W przypadku szczepionki Synflorix zaleca się kontynuację tym samym produktem.

Skuteczność szczepionek przeciwko pneumokokom

W przypadku szczepionki PPV-23 skuteczność szacuje się u dorosłych na około 60% w zapobieganiu zakażeniom inwazyjnym, wywoływanym przez serotypy szczepionkowe. Szczepionka nie zapobiega ostremu zapaleniu ucha środkowego, zapaleniu zatok i innym częstym infekcjom górnych dróg oddechowych. Cechuje ją także brak wpływu na stan nosicielstwa S. pneumoniae.

Wyk. 3. Zmiany w zapadalności (100 000) na IChP u dzieci poniżej 5 r.ż. przed i po wprowadzeniu 7-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom. Źródło

Jeżeli natomiast chodzi o szczepionki PCV-10 i PCV-13, to charakteryzuje je wysoka skuteczność, sięgająca 90% w zapobieganiu IChP u dzieci poniżej 2 roku życia. Istotnym jest także fakt, że wpływają one na poprawę odporności populacyjnej i minimalizują nosicielstwo i rozprzestrzenianie S. pneumoniae – w tym szczepy oporne na antybiotyki. W ograniczeniu liczby zapalenia płuc największą skuteczność po tych szczepionkach odnotowano u niemowląt.

Niepożądane odczyny poszczepienne

Szczepionki pneumokokowe są zwykle dobrze tolerowane. U niektórych dzieci może dojść do przemijających, łagodnych niepożądanych odczynów poszczepiennych, które pojawić się mogą w ciągu 1-3 dni po podaniu szczepionki. Najczęściej są to reakcje miejscowe – obrzęk, zaczerwienienie i bolesność. Rzadziej pojawia się niewysoka gorączka (<39°C), złe samopoczucie, brak apetytu oraz nieutulony płacz, a bardzo rzadko (<0,5%) – gorączka powyżej 39°C. Możliwe są też reakcje anafilaktyczne.

Tab. 6. Możliwe działania niepożądane po szczepionce Synflorix. Źródło

Poniżej zostały przedstawione działania niepożądane z badań klinicznych Prevanar 13.

Fot. 4. Działania niepożądane z badań klinicznych Prevanar 13. Źródło

Fot. 5. Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu do obrotu szczepionki Prevanar 13. Źródło

Przeciwwskazania do szczepień

Ostre infekcje przebiegające z gorączką są przeciwwskazaniem do szczepienia. Uczulenie na którąkolwiek z substancji pomocniczych podanych w ChPL. Ponadto uczulenie na toksoid błoniczy w przypadku Prevenar 13. Na Fotografii 6 przedstawiono środki ostrożności dla Pneumo 23 zawarte w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Fot. 6. Środki ostrożności dla szczepionki Pneumo 23. Źródło

Dziecko przebyło Inwazyjną Chorobę Pneumokokową, co ze szczepieniem?

Przebycie IChP do 2 roku życia nie pozostawia trwałej odporności. Jeżeli choroba wystąpiła u dziecka starszego niż 2 lata, wówczas utrzymuje się efekt naturalnej odporności, ale tylko względem serotypu, który wywołał chorobę. U tych dzieci szczepienie powinno być wykonane w czasie 1-2 miesiący od ustąpienia objawów choroby. Szczepienie daje im możliwość generowania odporności przeciwko innym, niebezpiecznym szczepom.

Podsumowanie

Ciężkie przypadki choroby pneumokokowej występują u niewielkiego odsetka skolonizowanych osób i ich wystąpienie zależy przede wszystkim od uwarunkowań genetycznych, kolonizującego serotypu i od aktualnej funkcjonalności układu immunologicznego gospodarza. Średni czas kolonizacji danym szczepem jest dwa razy dłuższy u dzieci niż u osób dorosłych. Zwykle nie dochodzi do zakażenia w przypadku długotrwałej kolonizacji danym szczepem, tylko w wyniku nabycia nowego szczepu pneumokoka. Dzieje się tak dlatego, że bezobjawowe nosicielstwo konkretnego serotypu indukuje produkcję swoistych przeciwciał na poziomie umożliwiającym zapobieganie chorobie. Czynniki zjadliwości pneumokoków mają za zadanie ułatwiać kolonizację błon śluzowych i w odpowiednich warunkach, być przyczyną zakażeń inwazyjnych. S. pneumoniae mogą występować w formie opaque lub transparent i to ten pierwszy fenotyp odpowiada za zakażenia inwazyjne. Z roku na rok rośnie liczba notowanych zakażeń inwazyjnych spowodowanych przez S. pneumoniae. Wynika to z poprawiającego się systemu monitorującego liczbę przypadków, ale oporność na antybiotyki także odgrywa tutaj niemałą rolę. Powstawanie antybiotykoporności jest u bakterii procesem naturalnym i wynika najczęściej z nadużywania leków i niewłaściwego ich stosowania. W wyniku tego procesu, z roku na rok rośnie lekooporność pneumokoków i zdarza się, że z tego powodu leczenie nie przynosi rezultatu. Od roku 2017 szczepienia przeciwko pneumokokom są na liście szczepień obowiązkowych. Rodzicie mogą bezpłatnie zaszczepić dziecko szczepionką 10-walentną, ale mogą także wybrać szczepionkę 13-walentną za którą należy w większości przypadków zapłacić. Dostępna jest także szczepionka 23-walentna i służy do uodpornienia dzieci powyżej 2 roku życia. Jest to szczepionka polisacharydowa i zastosowanie jej u młodszych dzieci nie indukuje odporności na odpowiednim poziomie. Szczepionki PCV-10 i PCV-13 są produktami skoniugowanymi, a taka szczepionka indukuje odpowiedź immunologiczną u dzieci nawet od 2 miesiąca życia, a jej skuteczność wynosi około 90% w zapobieganiu IChP. Zdrowe dzieci szczepi się do 5 roku życia. W przypadku dzieci starszych, u których nie stwierdzono zaburzeń immunologicznych, szczepienie nie ma indywidualnego uzasadnienia, ponieważ dzieci w tym wieku nie chorują na IChP.

Literatura:

  1. Krzemiński; Mikrobiologia lekarska; Wyd. II; 1999.
  2. Szczapa; Podstawy neonatologii; PZWL; 2008.
  3. Gajewski, E. Szczeklik; Interna Szczeklika 2017; Empedium; MP; wyd. 8; 2017.
  4. Dziubek; Choroby zakaźne i pasożytnicze; PZWL; wyd. 4; 2015.
  5. Mrożek-Budzyn; Wakcynologia praktyczna; Wydanie VI; alfa-medica press; 2016.
  6. Jarząb, M. Skowicki, D. Witkowska; Szczepionki podjednostkowe – antygeny, nośniki, metody koniugacji i rola adiuwantów; Postepy Hig Med Dosw; 2013, 67:1128-1143.
  7. A. Sherman; Zakażenia pneumokokowe; Pediatria po Dyplomie; Vol. 14, 5; 2010; 54-66;  [online]
  8. Korona-Głowniak, A. Malm; Streptococcus pneumoniae – kolonizacja a rozwój choroby pneumokokowej; Post Mikrobiol; 54, 4; 2015; 309-319.
  9. Korona-Głowniak, A. Niedzielski; Nosicielstwo Streptococcus pneumoniae a rozwój choroby pneumokokowej; Otorynolaryngologia; 12(1): 1-7; 2013.
  10. M. Jindal, B. Ramanathan i wsp.; Comparative genomic analysis of ten clinical Streptococcus pneumoniae collected from a Malaysian hospital reveal 31 new unique drug-resistant SNPs using whole genome sequencing; J Biomed Sci. 2018; 25: 15.
  11. D. Pericone, K. Overweg i wsp.; Inhibitory and bactericidal effects of hydrogen peroxide production by Streptococcus pneumoniae on other inhabitants of the upper respiratory tract; Infect Immun. 2000 Jul;68(7):3990-7.
  12. Fadel, D. Luyt i wsp.; Pneumococcal sepsis: should we look for asplenia?; J R Soc Med. 2004 Dec; 97(12): 582–583.
  13. M. Lamberti, I. Zakarija-Grkovic i wsp.; Breastfeeding for reducing the risk of pneumonia morbidity and mortality in children under two: a systematic literature review and meta-analysis; BMC Public Health. 2013; 13(Suppl 3): S18.
  14. J. da Fonseca Lima, M. J. Goncalves Mello i wsp.; Risk factors for community-acquired pneumonia in children under five years of age in the post-pneumococcal conjugate vaccine era in Brazil: a case control study; BMC Pediatr. 2016; 16: 157.
  15. A Cesar, C. G Victoria i wsp.; Impact of breast feeding on admission for pneumonia during postneonatal period in Brazil: nested case-control study; BMJ. 1999 May 15; 318(7194): 1316–1320.
  16. K. P. Nguyen, T.H. Tran i wsp.; Risk factors for child pneumonia – focus on the Western Pacific Region; Jan 2017; 21, 95–101.
  17. M. Zash, R. L. Shapiro i wsp.; The aetiology of diarrhoea, pneumonia and respiratory colonization of HIV-exposed infants randomized to breast- or formula-feeding; Paediatr Int Child Health. 2016 Aug;36(3):189-97.
  18. Skoczyńska; Epidemiologia inwazyjnej choroby pneumokokowej; MP; 2017; online [online]
  19. Szczepienie przeciwko pneumokokom; MP; [online]
  20. Synflorix, ChPL [online]
  21. Prevenar 13, ChPL [online]
  22. Pneumo 23, ChPL [pdf]

Studia: BIOLOGIA (Uniwersytet Jagielloński)
Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *