SYNFLORIX CZY PREVENAR 13?

Synflorix i Prevenar 13 są szczepionkami skoniugowanymi polisacharydowymi – wielocukry otoczkowe Streptococcus pneumoniae zostały połączone z białkiem. Umożliwia to indukowanie odpowiedzi immunologicznej nawet u małych dzieci – poniżej 2 roku życia. O pneumokokach i Inwazyjnej Chorobie Pneumokokowej (IChP) pisałam już w tym poście, a dla przypomnienia dodam, że znanych jest blisko 100 serotypów S. pneumoniae. Biorąc pod uwagę położenie geograficzne i wiek, częstość występowania danego serotypu jest niestała. Obie szczepionki oznacza się jako PCV, czyli pneumococcal conjugate vaccine, a w zależności od  liczby polisacharydów pneumokokowych, dodaje się jeszcze liczbę 10 lub 13. Synflorix jest szczepionką 10-walentną, czyli PCV-10, a Prevenar 13 jest szczepionką 13-walentną. Obie szczepionki zawierają dziesięć tych samych serotypów, a w PCV-13 można dodatkowo znaleźć polisacharyd serotypu 3, 6A oraz 19A.

Tab. 1. Synflorix i Prevenar 13. Źródła na końcu wpisu.

Przewidywane pokrycie szczepionkowe

Na podstawie serotypów zawartych w PCV-10 i PCV-13 oraz wyników serotypowania KOROUN w latach 2013-17, przewidywane pokrycie szczepionkowe u dzieci poniżej 5 roku życia wygląda  następująco:

Wyk. 1. Przewidywane pokrycie szczepionkowe PCV-10 i PCV-13 u dzieci poniżej 5 r.ż., 2013-17. Ujęcie procentowe. Na podst. KOROUN.

Przewidywane pokrycie szczepionkowe określa się na podstawie częstości występowania danego serotypu S. pneumoniae u osób z IChP oraz składu antygenowego danego preparatu. A zatem nie jest to skuteczność rzeczywista żadnej ze szczepionek [1]. I należy pamiętać, że skuteczność kliniczna (efficacy) oraz rzeczywista (effectiveness) zależne są nie tylko od składu antygenowego oraz odsetka izolowanych serotypów. Zasadniczą rolę odgrywają tu także predyspozycje układu immunologicznego osoby szczepionej, a także ewentualna ochrona krzyżowa. Tych parametrów nie uwzględnia się przy określaniu pokrycia teoretycznego.

Które serotypy są najczęściej odpowiedzialne za IChP w Polsce oraz jakie znaczenie mają tu 3, 6A oraz 19A, których nie ma w PCV-10?

W ostatnich latach (dane KOROUN od 2013), najwięcej przypadków IChP u dzieci poniżej 5 roku życia spowodowane było przez serotyp 14, który obejmuje zarówno PCV-10, jak PCV-13 [2] [3]. Za to w przypadku dzieci poniżej 2 roku życia (2012-16) najwięcej przypadków IChP związane było z serotypem 6B (również obie szczepionki), a dalej 14.  Serotyp 19A (PCV-13) znajduje się w tej grupie na miejscu 3, zaraz obok 19F (obie szczepionki).

Wyk. 2. Dystrybucja serotypów S. pneumoniae w Polsce objęta szczepionkami PCV. KOROUN.

Ciemnym kolorem zaznaczyłam na Wykresie 2 dodatkowe serotypy S. pneumoniae, które występują w PCV-13. Typy serologiczne 3 i 6A nie znajdują się w czołówce IChP u dzieci, ale za to serotyp 3 odpowiedzialny jest za najwięcej przypadków choroby inwazyjnej u osób po 45 roku życia, a zwłaszcza w grupie 65+ [4]. Na IChP narażone są szczególnie osoby starsze i to właśnie w tej grupie współczynnik śmiertelności jest najwyższy – serotyp 3 jest najczęściej spotykany, jeżeli weźmiemy pod uwagę całą populację.  Szczepionki skoniugowane polisacharydowe, w przeciwieństwie do szczepionki polisacharydowej PPSV-23, ograniczają nosicielstwo serotypu zawartego w preparacie [5] [6] [7]Średni czas  kolonizacji S. pneumoniae wynosi 30 dni u dorosłych, a u dzieci dwa razy tyle. To właśnie dzieci są głównym rezerwuarem pneumokoków, a nosicielstwu sprzyja uczęszczanie do żłobków i przedszkoli. Do 5 roku życia częstość kolonizacji szacuje się na 35-60%, a maleje ona wraz z wiekiem. W przypadku osób w wieku szkolnym jest to 29-35%, a u dorosłych 9-25% [8].

Ochrona krzyżowa

I choć szczepionka PCV-10 nie zawiera serotypu 19A, to ma w swoim składzie spokrewniony antygenowo serotyp 19F. Wysunięto wniosek, że możliwa reaktywność pomiędzy serotypami  jest w stanie doprowadzić do powstania ochrony krzyżowej, co oznacza zabezpieczenie przed serotypem 19A mimo, że nie ma go w PCV-10 [9]. W badaniu Deceuninck i wsp. wykazano nawet, że ochrona względem 19A wynosi dla PCV-10 71%, a dla PCV-13 74% [9]. Szczególną uwagę skupię w tej części na serotypach 3 i 19A ze względu na to, że zgodnie z danymi KOROUN na rok 2017, te dwa typy serologiczne są w Polsce odpowiedzialne za największą liczbę zgonów [10].

W Finlandii przeprowadzono badanie określające, jaki wpływ na populację wywarło wprowadzenie szczepionki PCV-10, bez uprzedniego zastosowania PCV-7. I faktycznie,  zaobserwowano spadek częstości IChP spowodowanej przez 19A i 6A. Zasugerowano, że stosowanie PCV-10 zapewnia ochronę krzyżową względem tych serotypów.  Jednakże, później zaobserwowano ponowny wzrost IChP spowodowanej przez serotyp 19A [11]. W 2015 roku, serotypy 3 i 19A były na pierwszym miejscu wśród izolatów pochodzących z od pacjentów z IChP [12].

Wyk. 3. Sytuacja IChP związanej z serotypem 19A w Finlandii. Źródło.

W brazylijskim badaniu kliniczno-kontrolnym także stwierdzono skuteczność PCV-10 w stosunku do  IChP wywoływanej przez 19A [13]. Jednakże, Brandileone i wsp. podają, że liczba przypadków IChP wywołana przez serotypy 3, 6C oraz 19A wzrosła po wprowadzeniu PCV-10 [14]. Isturiz i wsp. zanaczają, że serotyp 19A stanowił 2.7% wszystkich przypadków IChP u dzieci poniżej 5 roku życia zanim wprowadzono do kalendarza PCV-10. Po wprowadzeniu szczepionki w 2010 roku, liczba ta wzrosła i w  2014 stanowiła 20% [15]. Nie zaobserwowano także efektu odporności stada.

Wyk. 4. Sytuacja IChP związanej z serotypem 19A w Brazylii. Źródło.

W 2016, również w Brazylii, przeprowadzono badanie oceniające wpływ wprowadzenia PCV-10 na kolonizację S. pneumoniae. Autorzy nie zaobserwowali ochrony krzyżowej względem serotypów 6A oraz 19A [16]. I to badanie jest zgodne z tym, które przeprowadzono wśród kenijskich dzieci. Wysunięto bowiem wniosek, że PCV-10 nie jest w stanie indukować silnej i trwałej odpowiedzi względem serotypów 6A oraz 19A [17]. W Holandii w 2006 roku wprowadzono PCV-7 i serotyp 19A, nieobecny w szczepionce, stał się dominującym zarówno wśród dzieci jak i dorosłych mimo, że początkowo obserwowano lekki spadek zachorowań związanych z serotypami nieobjętymi PCV-10 [18] [12]. Należy tu także zaznaczyć, że spadek liczby przypadków IChP związanej z 19A nie różnił się od spadku IChP spowodowanej innymi serotypami niezwiązanymi z PCV-10. Dlatego więc, wyciąganie wniosków na temat ochrony krzyżowej względem 19A wydaje się być pochopne [19]. Podobnie, zjawisko zastępowania serotypów szczepionkowych serotypami 19A i 6A miało miejsce Niemczech [20] oraz w innych krajach europejskich [21] [22], a także w USA [23]. Następnie, w Holandii  została wprowadzona szczepionka PCV-10 – rok 2011. Przeprowadzono kolejne badanie dotyczące nosicielstwa nosogardłowego i okazało się, że po wprowadzeniu PCV-10, serotyp 19A wciąż dominował [24] [25] [26]. Mimo, iż Holandia jest państwem, które zdecydowało się na przejście z PCV-7 na PCV-10, a nie na PCV-13, to ogólna zapadalność na IChP spadła znacząco – z 20/100 000 w 2004/2006 do 6/100 000 w 2015/2016 [27]. Trzy lata po wprowadzeniu PCV-10 zaobserwowano także efekt odporności stada [28]. Można zatem stwierdzić, że ogólny cel, którym było ograniczenie występowania IChP – został osiągnięty. Efekt tak zwanego zastępowania serotypów jest czymś zupełnie naturalnym i będzie miał miejsce niezależnie od zastosowanej szczepionki.  Dystrybucja serotypów wymaga ciągłego monitorowania, a PCV będą wciąż udoskonalane oraz wzbogacane o serotypy dominujące, o wysokim potencjale do wywoływania choroby inwazyjnej. Przykładowo, po wprowadzeniu PCV-13 wzrosła częstość występowania serotypów 15A oraz 23B, czego przykładem mogą być Niemcy [29]. Obydwa serotypy są niewrażliwe na penicylinę. W Holandii, pomijając już wcześniej wspomniany serotyp 19A, największy odsetek nosicielstwa wśród dzieci dotyczy serotypów 6C, 23B oraz 11A, które wykazują niski potencjał do wywoływania choroby inwazyjnej [30].

Objęcie programem szczepień serotypu 19A jest jednak istotne także ze względu na epidemiologię zapalenia płuc, ponieważ ten typ serologiczny cechuje  wysoki potencjał w wywoływaniu zapalenia płuc, wyższy niż w przypadku serotypów 6A, 6B, 23A, 35B [31].

Wyk. 5. Nosicielstwo nosogardłowe poszczególnych serotypów S. pneumoniae. CAP – pozaszpitalne zapalenie płuc. Źródło.

A jak wygląda sprawa po wprowadzeniu PCV-13?

W przeciwieństwie do doświadczeń z PCV-7 oraz PCV-10, wdrożenie PCV-13 do powszechnej immunizacji niemowląt, spowodowało w wielu państwach istotny spadek częstości występowania serotypu 19A oraz choroby inwazyjnej z nim związanej. Według badania przeprowadzonego w USA, nosicielstwo serotypu 19A spadło wśród dzieci z 25.8% do 3% [32]. Także liczba przypadków IChP wywołanej przez 3, 6A i 19A zmniejszyła się po wprowadzeniu PCV-13 w USA [33]. We Francji, zanim wprowadzono PCV-13, częstość serotypu 19A szacowano na 15.5%, a po wprowadzeniu tej szczepionki zaobserwowano spadek do 6.5% po zaledwie 4 latach [34].

Wyk. 6. Sytuacja IChP związanej z serotypem 19A w USA i Norwegii. Źródło.

W Nowej Zelandii również zaobserwowano wzrost liczby przypadków IChP związanej z 19A po wprowadzeniu PCV-10. Pod koniec 2014 zaczęto używać PCV-13 i w ciągu zaledwie roku, liczba przypadków IChP związanej z 19A spadła w grupie <5 lat kilkukrotnie [35].

Wyk. 7. Dane dotyczące roli serotypu 19A w IChP, Nowa Zelandia,  poniżej 5 r.ż.  Źródło.

Podsumowując to zagadnienie, okres dłuższej obserwacji nie potwierdza odporności krzyżowej względem serotypów obecnych w PCV-13, a nieobecnych w PCV-10. I zgadzam się z opinią, że jeżeli chcemy określać wpływ szczepienia na IChP nie należy skupiać się wyłącznie na wybranych serotypach, tylko spojrzeć na sprawę ogólnie – uwzględniając zmiany w zapadalności na IChP niezależnie od serotypu. Jednak bez wątpienia znaczenie ma tutaj ochrona względem 19A, dlatego właśnie na tym serotypie skupiłam sporą część swojej uwagi. Oporność na antybiotyki znacząco utrudnia leczenie chorób o etiologii S. pneumoniae. Wiąże się to z gorszym rokowaniem, zawężeniem możliwości leczenia, zwiększeniem dawek leku, a także wzrostem kosztów opieki zdrowotnej. I jednym z głównych winowajców wydaje się być właśnie 19A [36]. Przeprowadzono badanie (USA), w którym wykorzystano dane CDC – Active Bacterial Core surveillance z okresu 2005-2013. Wykazano, że po zastąpieniu PCV-7 szczepionką PCV-13, zapadalność na IChP wywołaną S. pneumoniae opornymi na leki, zmniejszyła się w różnych grupach wiekowych. Ta redukcja związana była przede wszystkim z rzadszym izolowaniem typu 19A [37]. Istotnym jest, że Polska znajduje się wśród krajów o najwyższym odsetku szczepów opornych, a 19A, jak wiemy – nie jest w Polsce bez znaczenia [38].

Skuteczność PCV względem serotypów zawartych w szczepionce

Jest ona wysoka dla obu szczepionek i oscyluje w granicach 90-100% [39]. W przypadku PCV-13, skuteczność względem serotypów objętych uprzednio PCV-7 wynosi 90%, a dla 6 dodatkowych serotypów jest to około 73% []. W kwietniu 2018 opublikowano badanie określające skuteczność PCV-13 w zapobieganiu IChP spowodowanej przez serotypy zawarte w szczepionce. Najczęściej identyfikowanymi serotypami związanymi z IChP w badanym regionie były 14 (18%), 3 (13%), 19A (10%), and 1 (8%), czyli wszystkie objęte PCV-13.  Wykazano skuteczność szczepionki i stwierdzono, że zapewnia ochronę indywidualną – zbyt niski zasięg szczepień, by mówić o ochronie zbiorowiskowej [40]. Odsyłam Was też w tym miejscu do świetnego i solidnie przygotowanego artykułu mgr Woźniak i mgr Koperny z 2017 roku – Co wiadomo o skuteczności skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom? Temat skuteczności PCV został tam opisany bardzo wyczerpująco.

Wpływ PCV na ostre zapalenie ucha środkowego (otitis media acuta)

Po wprowadzeniu do programu szczepień ochronnych PCV zaobserwowano w Anglii spadek zapadalności na zapalenie ucha środkowego, zwłaszcza w grupie poniżej 2 roku życia [41]. Częstość OMA u dzieci do 4 roku życia została zredukowana także w Szwecji bez względu na zastosowaną szczepionkę – PCV-10 lub PCV-13. I choć w badaniu wyraźniejszy spadek notowany był w regionach PCV-10, to badacze zaznaczają, że różnice w zapadalności na OMA były istotne zanim jeszcze wprowadzono szczepienia [42]. W wyniku wdrożenia szczepień przeciwko pneumokokom obserwuje się spadek częstości występowania S. pneumoniae z równoczesnym zwiększeniem odsetka M. catarrhalis oraz H. influenzae. Mimo zmian w epidemiologii i bakteriologii OMA po wprowadzeniu powszechnych szczepień p/S. pneumoniae, ogólne ryzyko nawracającego ostrego zapalenia ucha środkowego pozostaje niezmienne [43].

PCV dla wcześniaków

Zgodnie ze stanowiskiem PTW z 25.04.2018 roku, szczepienie dzieci urodzonych po 27 tygodniu ciąży, a przed ukończeniem 37 t.c. lub o masie urodzeniowej poniżej 2500g odbywać się może przy użyciu obu szczepionek w schemacie 3+1. W przypadku dzieci urodzonych przed ukończeniem 27 t.c. do szczepień przeciwko S. pneumoniae stosuje się PCV-13 [44].

W przypadku dzieci o masie urodzeniowej poniżej 1500g, schemat należy rozpocząć po osiągnięciu wieku 6-8 tygodni bez względu na aktualną masę ciała [Wysocki; Czajka,  Szczepienia w pytaniach i odpowiedziach, 2018].

Zmiany w nosicielstwie i zapadalności na IChP w grupach wiekowych nieobjętych programem szczepień

I choć do polskiego PSO szczepienia przeciwko S. pneumoniae trafiły od roku 2017, to w Kielcach wprowadzono szczepienia PCV-7 wśród dzieci poniżej 2 roku życia już w roku 2006. Efekty były widoczne już po kilku latach stosowania szczepionki. W sąsiednim mieście – Ostrowcu Świętokrzyskim, takiego programu nie było. Dało to możliwość porównania zapadalności na zapalenie płuc po wprowadzeniu PCV-7. W grupie 65+ odnotowano spadek częstości zdiagnozowanego zapalenia płuc o 66.5%. W grupie 30-49 lat było to 30.75%, a w grupie 50-64 lat – 56.8% [45].

Dowiedziono także, że szczepienie gambijskich dzieci zmniejszyło nosicielstwo S. pneumoniae we wszystkich grupach wiekowych, co wskazuje na efekt odporności stada. Pocieszające jest także to, ze nie zaobserwowano znaczącego zjawiska zastępowania serotypów [46]. W 2017 roku pojawiła się praca, której autorzy podkreślają, że częstość IChP oraz zapalenia płuc wśród dorosłych, a zwłaszcza w grupie 65+, zmniejszyła się po wprowadzeniu powszechnych szczepień PCV [47]. Wysocki i Czajka podają, że w populacjach objętych masowymi szczepieniami p/S.pneumoniae odnotowano spadek w zapadalności na IChP wśród nieszczepionych dzieci starszych, a także wśród dorosłych. W grupie 20-39 lat był to spadek aż o 58% [Wysocki; Czajka,  Szczepienia w pytaniach i odpowiedziach, 2018].

Podsumowanie

W Polsce szczepienie przeciwko pneumokokom wprowadzono w roku 2017 i potrzebne jest co najmniej kilka lat obserwacji, aby ocenić jego skuteczność. Nie wiemy, jak będzie wyglądał proces zastępowania serotypów szczepionkowych typami serologicznymi, które nie są objęte PCV-10. Potrzeba czasu, aby określić, czy serotypy niezwiązane ze szczepionką, staną się istotną przyczyną IChP, czy nie. Mamy jednak ogólny widok porównując inne kraje europejskie, które do PSO włączyły PCV-10 lub PCV-13, a nawet wcześniej – PCV-7. Wiemy , że zarówno PCV-10 jak i PCV-13 mają zbliżony profil bezpieczeństwa [48] oraz są immunogenne w stosunku do antygenów zawartych w danej szczepionce. W odniesieniu do ochrony krzyżowej – badania i obserwacje z krajów, gdzie do programu powszechnej immunizacji wprowadzono szczepionkę PCV-10 – z reguły nie potwierdzają wstępowania ochrony krzyżowej. W państwach tych, częstość IChP spowodowana serotypem 19A często wzrastała. Badania wskazują, że szczepionka PCV-10 nie wpływa na ograniczenie nosicielstwa serotypów 19A, 3 oraz 6A. Chwilowy spadek IChP związanej z 19A w krajach PCV-10 nie wynika ze skuteczności rzeczywistej szczepionki, tylko z chwilowego spadku krążącego w populacji serotypu. Sytuacja nosicielstwa i IChP związanej z poszczególnymi serotypami musi być cały czas bacznie obserwowana. Preparaty PCV-10 oraz PCV-13 nie należy uznawać za równocenne biorąc pod uwagę pokrycie serotypów lekoopornych oraz uwzględniając skuteczność względem 19A, 3 oraz 6A. Szczepionka 13-walentna wypada tutaj lepiej i zapewnia szerszy zakres protekcji. Dlatego każdy rodzic stojąc przed wyborem szczepionki, powinien być świadomy tego, że szerszą ochronę gwarantuje dziecku PCV-13. Natomiast, skupiając się na obserwacjach i doświadczeniach obejmujących główny cel szczepień PCV, czyli zmniejszenie ogólnej zapadalności na IChP – większość ekspertów jest zgodna, że efekty programu PCV-10 i PCV-13 nie różnią się znacząco. W Polsce najczęściej izolowanymi serotypami odpowiedzialnymi za IChP w grupie poniżej 5 roku życia są – 14, 6B, 19F (PCV-10 i PCV-13), a także 19A (PCV-13). Wprowadzenie danej szczepionki do PSO zależne jest od zespołu czynników – wykonalności, liczby przypadków IChP, dystrybucji serotypów, a także od ceny. Zgodnie ze Stanowiskiem Pediatrycznego Zespołu Ekspertów ds. Programu Szczepień Ochronnych przy Ministrze Zdrowia, szczepionką rekomendowaną na rok 2017 była właśnie PCV-13. Przy decyzji o wyborze preparatu przeważyła jednak cena.

Źródła dla Tabeli 1:

  1. D. Mrożek-Budzyn, Wakcynologia praktyczna, Wyd. VII, 2018.
  2. J. Wysocki; H. Czajka, Szczepienia w pytaniach i odpowiedziach, Wyd. VI, 2018.
  3. Stanowisko Zarządu Polskiego Towarzystwa Wakcynologii z dnia 30.01.2017 r. w sprawie wyboru szczepionki do powszechnego, bezpłatnego szczepienia dzieci przeciwko pneumokokom w Polsce w ramach Programu Szczepień Ochronnych, [online].
  4. Inwazyjna Choroba Pneumokokowa w Polsce w 2017 roku, [online].
  5. M. van der Linden i wsp., Effectiveness of Pneumococcal Conjugate Vaccines (PCV7 and PCV13) against Invasive Pneumococcal Disease among Children under Two Years of Age in Germany, 2016.
  6. N. J. Andrews i wsp. Serotype-specific effectiveness and correlates of protection for the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine: a postlicensure indirect cohort study, 2014.
  7.  G. Deceuninck i wsp., Effectiveness of three pneumococcal conjugate vaccines to prevent invasive pneumococcal disease in Quebec, Canada, 2015.
  8. S. Sigurdsson i wsp., Reduction in All-Cause Acute Otitis Media in Children <3 Years of Age in Primary Care Following Vaccination With 10-Valent Pneumococcal Haemophilus influenzae Protein-D Conjugate Vaccine: A Whole-Population Study, 2018.
  9. M. Gisselsson-Solen, Trends in Otitis Media Incidence After Conjugate Pneumococcal Vaccination: A National Observational Study, 2017.
  10. A. A. Palmu, Effectiveness of the ten-valent pneumococcal Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV10) against invasive pneumococcal disease: a cluster randomised trial, 2013.
  11. J. Jokinen i wsp., Impact of ten-valent pneumococcal conjugate vaccination on invasive pneumococcal disease in Finnish children – a population-based study, 2015.
  12. W. J. Su i wsp., Effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines of different valences against invasive pneumococcal disease among children in Taiwan, 2016.
  13. M. R. Moore i wsp., Effectiveness of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine for prevention of invasive pneumococcal disease in children in the USA: a matched case-control study, 2016.
  14. S. Tomczyk i wsp., Effectiveness of 13-pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) against invasive pneumococcal disease in children in the Dominican Republic, 2018.

 

Studia: BIOLOGIA (Uniwersytet Jagielloński)
Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *