WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU B – SZCZEPIENIA


HBV

Jest to wirus DNA z rodziny hepadnawirusów. W białkowym rdzeniu wirusa znajduje się częściowo kolisty, a częściowo dwuniciowy materiał genetyczny. Rdzeń zbudowany jest z HBcAg – antygen rdzeniowy. Na zewnątrz jest lipoproteinowa otoczka HBsAg. HBsAg to kompleks antygenowy  odpowiadający za immunogenność wirusa i zaliczany jest do immunotolaregenów, bo zmniejsza nasilenie komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Wyróżnia się osiem wariantów genotypowych HBV i oznacza się je dużymi literami A-H. Różnorodność genotypowa ma wpływ na rozwój choroby wątroby oraz skuteczność terapii. W Polsce spotyka się A i D, z czego w 80% dominuje genotyp A. Wyższą skuteczność terapii IFN notuje się u osób z wariantem A niż D.

Fot. 1. HBV. Źródło

Źródła i drogi zakażenia

Wirus HBV przenoszony jest przede wszystkim pozajelitowo. Istnieją dwa główne modele zakażeń HBV.

Pierwszym jest model perinatalny lub noworodkowy i nie obserwuje się tutaj ostrego zapalenia wątroby, tylko od razu następuje wejście w fazę przewlekłą, a dzieje się tak ze względu na niedojrzały i nie w pełni funkcjonalny układ odpornościowy dziecka – wytworzenie tolerancji immunologicznej na antygeny HBV. Szacuje się, że zakażenie noworodków i niemowląt przechodzi w 90% w formę przewlekłą.  Z wiekiem ryzyko się zmniejsza do 30% w wieku 1-5 lat i u dzieci starszych i dorosłych do maksymalnie 5%. Ryzyko transmisji wertykalnej zakażenia HBV wynosi 5-15% w przypadku kobiet ciężarnych HBsAg(+). Nie odnotowano wyższej umieralności noworodków, których matki przechodziły ostrą infekcję WZW B, ani nie wykazano teratogennego wpływu HBV na płód. Obserwuje się natomiast porody przed terminem, a także niższą masę urodzeniową dziecka. U ciężarnych HBV dodatnich jest wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy oraz krwotoków przedporodowych, może też dochodzić do niewydolności wątroby.  Do zakażenia dziecka przez matkę dochodzi głównie poprzez kontakt bezpośredni krwi w okresie przejścia płodu przez kanał rodny, ale może tez mieć miejsce tzw. zakażenie wewnątrzmaciczne. Do niedawna uważano, że karmienie piersią jest także odpowiedzialne za zakażenia wertykalne HBV. Okazuje się jednak, że wiremia HBV jest w mleku matki zerowa lub bardzo niska. Oznacza to, że nie ma przeciwwskazań do karmienia noworodka piersią przez matkę HBV(+).

Drugi model dotyczy zakażenia HBV w wieku dojrzałym i najczęściej obserwuje się ostrą fazę infekcji, a przejście w zakażenie przewlekłe następuje w 5-10% przypadków. Do zakażenia dochodzi najczęściej poprzez zaniedbanie higieny i podstawowych zasad dezynfekcji w szpitalach i salonach kosmetycznych i tatuażu. Inną drogą zakażenia są kontakty seksualne.

HBV jest wirusem wysoce zakaźnym i wystarczy bardzo niewielka ilość materiału, aby doszło do infekcji. Jest ponad sto razy bardziej zakaźny od HIV. Za minimalną liczbę wirionów wystarczających do zakażenia tym wirusem uznaje się ok. 10.

Zakażenie

Wyróżnia się kilka faz zakażenia. Pierwszą jest faza immunotolerancji, gdzie notuje się wysoki poziom DNA HBV, w surowicy wykrywa się HBeAg, a wartości ALT są niskie lub w normie. Obraz histopatologiczny wątroby ukazuje niewielkie nasilenie procesu zapalnego, zwykle brak włóknienia i ognisk martwiczych. Okres trwa kilka lub kilkanaście lat zwłaszcza, gdy do zakażenia doszło drogą wertykalną, a przyczyną tolerancji immunologicznej w tym przypadku jest przechodzenie do krążenia płodu matczynego HBeAg wywołującego indukcję limfocytów Th hamujących odpowiedź organizmu. Terapia w fazie immunotolerancji jest mało skuteczna.

Druga faza to okres immunologicznej eliminacji zakażonych hepatocytów. Cechuje ją dodatni HBeAg, wysokie wartości DNA HBV w surowicy i okresowo podwyższone aktywności ALT. W obrazie histopatologicznym obserwuje się zmiany martwiczo-zapalne. Może dojść do zaniku HBeAg i wówczas ma miejsce synteza anty-HBe. DNA HBV okresowo się zmniejsza. U niewielkiego procenta pacjentów może dojść do reserokonwersji i zaniku anty-HBe. Pojawia się HBeAg. Im częściej dochodzi do zaostrzeń zakażenia, tym bardziej nasilone są procesy włóknienia wątrobowego, co zwiększa znacznie ryzyko marskości i raka wątrobowokomórkowego. Dotyczy to w szczególności mężczyn. W drugiej fazie zakażenia terapia IFN-alfa jest zdecydowanie najskuteczniejsza.

Faza trzecia jest fazą zakażenia utajonego, co oznacza nieaktywne nosicielstwo HBsAg. Aktywność ALT jest zwykle w normie, obecne są anty-HBe. Zmiany histopatologiczne zależne są od wcześniejszej fazy.

Po wejściu wirusa do hepatocytu HBV-DNA zostaje przeniesione do jądra komórkowego. Dwuniciowe DNA wirusa integruje się z genomem hepatocyta. Materiał genetyczny HBV powielany jest na matrycy RNA, a w procesie tym udział bierze RNA-zależna polimeraza DNA o cechach rewertazy, co umożliwia syntezę DNA na matrycy RNA.  W efekcie powstaje kowalencyjnie domknięta kolista nić, czyli cccDNA HBV. CccDNA-HBV przetrwa w jądrze hepatocytu cały cykl życiowy tej komórki. cccDNA-HBV wykazuje dużą oporność na działanie  środków przeciwwirusowych, a co za tym idzie cccDNA odpowiedzialne jest za zakażenie przewlekłe. Właściwie to żaden ze stosowanych preparatów antywirusowych nie zapewni całkowitej eradykacji cccDNA HBV. Leczenie wprawdzie zmniejszy obciążenie hepatocytów cccDNA-HBV, ale do usunięcia go zupełnie nie dojdzie. Znane są  dwa mechanizmy eliminacji HBV . Jeden to blokowanie replikacji w hepatyocytach bez ich zniszczenia, a drugi polega na wywieraniu przez limfocyty T CD8+ efektu cytotoksycznego – w tym wypadku dochodzi do śmierci komórki. Teoretycznie do całkowitej eliminacji cccDNA HBV potrzebna by była co najmniej jedna wymiana wszystkich hepatocytów. Reaktywacja zakażenia może być także związana z tym, że wirusa odnaleźć można w komórkach innych niż hepatocyty, a także jego replikacja przebiega pozawątrobowo. Nowe wiriony opuszczają komórkę poprzez pączkowanie.

WRAŻLIWOŚĆ HBV

HBV jest wrażliwy na środki dezynfekcyjne mające w swoim składzie chlor – chloamina, podchloryn sodowy. W temperaturze pokojowej i w stanie zamrożenia może przetrwać do kilku lat.

Reakcja organizmu

Odpowiedź organizmu w przypadku WZW B ma charakter nieswoisty i swoisty. Najpierw generowana jest odpowiedź wrodzona i polega na blokowaniu rozprzestrzeniania się infekcji oraz na przekazywaniu informacji na temat obcego czynnika do swoistego antygenowo układu odporności nabytej. Znaczącą rolę  dla rozwoju zakażenia mają receptory typu toll – TLR. Receptory TLR w przypadku zdrowej wątroby posiadają hepatocyty, komórki dendrytyczne i Browicza-Kupffera. TLR są głównym czynnikiem zespalającym odporność wrodzoną i nabytą poprzez pobudzanie limfocytów. W ostrym zakażeniu HBV zauważono zmiany ekspresji TLR2, TLR3, a także TLR4. Komórki dendrytyczne wytwarzają interferon alfa, interleukiny 12 i 10 poprzez indukcję receptorów TLR-9. Kiedy dojdzie do obniżenia ekspresji TLR-9 w komórkach dendrytycznych, wówczas dojdzie do niedoboru IFN, który jest podstawowym czynnikiem nieswoistej ochrony przeciwwirusowej.  Wysoce prawdopodobnym jest, że HBV posiada odpowiednie mechanizmy umożliwiające unikanie wczesnych etapów ochrony przed zakażeniem indukowanych przez TLR. Porównując HBV przykładowo z wirusem grypy, HBV nie indukuje aktywności komórek dendrytycznych stymulowanych przez TLR-9, a wręcz dochodzi do zmniejszenia wytwarzania IFN-alfa i IL-6 obniżając tym samym aktywność komórek dendrytycznych. Efektorami odpowiedzi nabytej są limfocyty NK, CD4 i CD8, a antygenami docelowymi HBcAg i HBeAg. Do martwicy wątroby dochodzi dlatego, że zakażone komórki wykazujące ekspresję HBcAg o HBeAg ulegają zniszczeniu. Dochodzi do rozpadu hepatocytów i uwolnienia wirionów, które zostają odpowiednio wcześnie wychwycone i zneutralizowane lub po prostu zakażają kolejne hepatocyty. Faza ostrego zakażenia ma duże znaczenie w usuwaniu wirusa, ale swoista odpowiedź organizmu na antygeny HBV ma znaczenie kluczowe. Wyraźna aktywność komórek cytotoksycznych na różne epitopy HBV utrzymuje się przez lata po zahamowaniu replikacji wirusa i związana jest z procesem wyleczenia.

Znane są dwa mechanizmy eliminacji HBV

  • Blokowanie replikacji w hepatyocytach bez ich zniszczenia
  • Efekt cytotoksyczny wywierany przez limfocyty T CD8+ z nagłą  śmiercią komórki

Obydwa mechanizmy występują równolegle.

Profilaktyka w ograniczeniu zakażeń wertykalnych

W profilaktyce transmisji wertykalnej zakażeń HBV sugeruje się podawanie analogów nukleozydowych/nukleotydowych w trzecim trymestrze ciąży w okresie okołoporodowym. Celem takiego działania jest obniżenie wiremii HBV. Prawda jest jednak taka, że żaden z obecnie stosowanych analogów nukleozydowych/nukleotydowych nie należy do kategorii A wg FDA, a to oznacza, że stosowanie u kobiet w ciąży nie powinno mieć miejsca. Istnieją jednak badania sugerujące, że ich stosowanie jest w ciąży bezpieczne i skutecznie obniża wiremię. Takie dane dotyczą tenofowiru, telbiwudyny- należących do kategorii B wg FDA, a także lamiwudyny z kategorii C wg FDA. Wspomniane leki powinny być stosowane z dużą ostrożnością i odpowiednio krótki okres czasu, ponieważ hamują syntezę mtDNA potrzebnego do biosyntezy białek. Ich przedawkowanie może doprowadzić do kwasicy metabolicznej, nefrotoksyczności, miopatii, neuropatii i stłuszczenia wątroby.

Jeśli chodzi o cięcie cesarskie, to zmniejszenie prawdopodobieństwa zakażenia noworodka HBV nie zostało udowodnione i aktualne badania wskazują na brak wpływu.

Sytuacja epidemiologiczna w Polsce

Od roku 1979 notuje się stopniowy spadek zapadalności na WZW B. Związane jest to z profilaktyką polegającą na sterylizacji sprzętu medycznego, a także wprowadzeniu sprzętu jednorazowego użytku. W latach 1994-1996 wprowadzono obowiązek szczepień noworodków i niemowląt bez podziału na grupy ryzyka.

Wzrost od roku 2014 spowodowany jest rozszerzeniem definicji przypadku WZW B i możliwością rejestracji zgłoszeń już na podstawie pojedynczego dodatniego wyniku badania antygenu HBs.  W 2014 roku został ponadto wprowadzony obowiązek zgłaszania dodatnich wyników badań przez laboratoria, niezależnie od zgłaszania ich przez lekarzy.

SZCZEPIENIE PRZECIWKO WZW B
W Polsce przeciwko WZW B stosuje się szczepionki rekombinowane II generacji. Fragment genu HBV, który koduje syntezę HBsAg zostaje wprowadzony do materiału genetycznego drożdży i utworzony w taki sposób antygen HBsAg zostaje wyizolowany z grzbni, oczyszczony i adsorbowany na wodorotlenku glinu.

Szczepionki w Polsce

W Polsce zarejestrowanych jest pięć szczepionek pojedynczych przeciwko WZW B i pięć szczepionek skojarzonych, które w składzie mają komponentę przeciwko WZW B. Szczepionki pojedyncze mają identyczny antygen HBsAg. Różnią się stopniem oczyszczenia, ilością antygenu i składem substancji pomocniczych.  Spośród szczepionek pojedynczych, wg producenta od urodzenia używane mogą być Engerix B, Euvax B, HBVaxpro i Hepavax-Gene TF. Szczepionkę Fendrix zaleca się stosować od 15 roku życia przy niewydolności nerek. Spośród szczepionek skojarzonych od 2 miesiąca życia stosowane mogą być Hexacima i Infanrix hexa. Szczepionki skojarzone Ambirix oraz Twinrix Paediatric stosuje się po 1 roku życia.

 

Kiedy szczepionka zaczyna działać i jak długo chroni przed HBV

Na szczepienie najlepiej odpowiadają dzieci (96%), dorośli nieco słabiej (90%). Przyjmuje się, że ochronny poziom przeciwciał zostaje wytworzony już w dwa tygodnie po drugiej dawce szczepionki w schemacie 0-1-6. Czas ochrony przed zakażeniem HBV szacuje się na około 15 lat.

Szczepionka przeciwko WZW B chroni także przed HDV, ponieważ WZW D występuje równolegle z WZW B, nigdy samo.

 

Doszczepianie przed operacją – czy ma sens?

Bywa, że lekarze zalecają doszczepianie się przeciwko WZW B w sytuacji, kiedy pacjent ma mieć planowany zabieg bez uprzedniego oznaczenia miana przeciwciał. I to jest błąd. Nie należy sugerować się czasem, jaki upłynął od podania ostatniej dawki szczepionki, ponieważ u jednej osoby po kilku latach od szczepienia poziom przeciwciał może być bardzo wysoki, a u innej bardzo niski. Szczepionki przeciwko WZW B są martwe, nie ma możliwości namnożenia się antygenu, a to z kolei oznacza, że szczepi się produktami z wysokim stężeniem antygenu, aby odpowiedź organizmu była odpowiednia i doprowadziła do powstania odporności.  Jeżeli organizm z wysokim mianem przeciwciał otrzyma szczepionkę z dużą ilością antygenu, wówczas dojdzie do wytrącenia się kompleksów antygen-przeciwciało.  Takie kompeksy będą osadzać się w drobnych naczyniach krwionośnych powodując reakcję zapalną, a nawet uszkodzenie narządów. Jeżeli osoba przebyła pełny schemat szczepienia, a poziom przeciwciał jest niski lub zerowy, to należy pamiętać o istnieniu pamięci immunologicznej, która w razie narażenia na HBV zadziała i dojdzie do powstania odpowiedniego miana przeciwciał zanim wirus zdąży się namnożyć. Okres wylęgania HBV jest długi w porównaniu do reakcji w wyniku działania pamięci immunologicznej. Inaczej w przypadku osób z zaburzeniami immunologicznymi – u nich powinno się utrzymać stały, ochronny poziom przeciwciał. Nawet zdrowe osoby narażone na kontakt z HBV, czyli np. lekarze, nie muszą się doszczepiać. Schemat sprawdzania poziomu przeciwciał, który stosowany był w Polsce co 5 lat jest praktyką przestarzałą i niepotrzebną.

Podsumowanie

WZW B jest chorobą, która u małych dzieci zawsze przechodzi w postać przewlekłą ze względu na niepełną funkcjonalność układu odpornościowego. Przewlekła postać WZW B może prowadzić do raka wątroby. Odpowiedź poszczepienna jest generowana w przypadku 96% szczepionych dzieci. Najczęstszym źródłem zakażenia są szpitale i gabinety kosmetyczne. Dlatego uważam, że w obliczu tak wysoce zakaźnego wirusa szczepienie jest najlepszą profilaktyką.

Literatura:

Z. Dziubek; Choroby zakaźne i pasożytnicze; PZWL; Warszawa 2015.
J. Cianciara, J. Juszczyk; Choroby zakaźne i pasożytnicze; CZELEJ; Lublin 2007.
D. Mrożek-Budzyn; Wakcynologia praktyczna; alfa-medica press; Bielsko-Biała 2016.
K. Madaliński i wsp.; Aktualne poglądy na przetrwanie odporności po szczepieniach przeciwko WZW B; PRZEGL EPIDEMIOL 2015, 69: 147 – 150.
A. Matejuk, K. Simon; Wpływ prowadzonej swoistej profilaktyki zakażeń HBV na częstość występowania WZW typu B w województwie opolskim w latach 2007-2011; PRZEGL EPIDEMIOL 2015, 69: 135 – 138.
M. Stępień i wsp.; Hepatitis B in Poland in 2014; PRZEGL EPIDEMIOL 2016, 70(2): 231 – 241.
T. W. Łapiński; Zakażenie HBV lub HCV a ciąża; PRZEGL EPIDEMIOL 2017, 71(2): 191 – 198.
M. Pawłowska, M. Sobolewska-Pilarczyk; Rekomendacje postępowania w profilaktyce wertykalnych zakażeń HBV i HCV; PRZEGL EPIDEMIOL 2016, 70: 119 – 120.
K. Buczek, M. Marć; Antybiotykooporność bakterii – przyczyny i skutki; ANNALES UMCS LUBLIN – POLONIA; vol. LXIV (3) 2009.
Euvax B, ulotka [online:] ulotka
Engerix B, ulotka [online:] ulotka
Infanrix hexa, CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO [online:] ChPL
Hexacima, CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO [online:] ChPL

 

Studia: BIOLOGIA (Uniwersytet Jagielloński)
Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *